Propionibacterium acnes e a resistência bacteriana

Data de recebimento: 20/08/2015
Data de aprovação: 14/09/2015
Suporte financeiro: "Global Alliance Brasil", grupo de estudos em Acne com suporte da Galderma Brasil
Conflito de interesse: Todos os autores são membros do "Global Alliance Acne Brazil"

Abstract

O Propionibacterium acnes (P. acnes) é um dos principais microrganismos observados na pele. Encontrado predominantemente nos folículos pilosos, prefere condições anaeróbicas, coloniza preferencialmente as regiões com alta produção de sebo e é a principal bactéria envolvida na patogênese da acne. O uso indiscriminado de antibióticos para o tratamento da acne vulgar pode causar o desenvolvimento de resistência bacteriana. Este artigo tem a intenção de fornecer ao dermatologista os dados mais atuais desde sua classificação até os mecanismos fisiopatogênicos envolvidos na resistência bacteriana do P. acnes e suas possíveis implicações clínicas.

Keywords: PROPIONIBACTERIUM ACNES; FARMACORRESISTÊNCIA BACTERIANA; ACNE VULGAR

INTRODUÇÃO

Propionibacterium acnes (P. acnes) é bacilo gram-positivo, anaeróbio facultativo, do tipo difteroide, não formador de esporos.¹ Essa bactéria compõe o microbioma da pele com presença confirmada no estrato córneo e nas unidades pilossebáceas.²

O P. acnes contribui com metade do microbioma da pele com densidade estimada de 10² a 10⁶ clones por centímetro quadrado³. Na pele, sua distribuição é predominante nas áreas da face e couro cabeludo, relacionada com a alta concentração de unidades pilossebáceas desses locais.⁴ É comum nas áreas ricas em glândulas sudoríparas écrinas e mucosas, porém, apresenta baixa quantidade nos membros inferiores.⁵ Esse agente também é parte integrante do microbioma da conjuntiva, orelha externa, cavidade oral e trato respiratório superior.⁶ Ocasionalmente pode ser comensal no tecido pulmonar periférico e nos linfonodos mediastinais.⁷

P. acnes era previamente denominado Corynebacterium acnes, em alusão à capacidade de fermentar carboidratos em ácido propiônico e ácidos graxos de cadeia leve (AGCL), substâncias com sabida atividade antimicrobiana.⁸ Lipídeos e ácidos graxos são as principais fontes nutricionais dessa bactéria, bem como pantotenato, nicotinamida e alguns outros elementos, como cobalto e ferro compondo a dieta.^9,10

O P. acnes é reconhecido por contribuir com a saúde ao inibir a invasão da pele por patógenos comuns como o Staphylococcus aureus e o Streptococcus pyogenes.¹¹ A hidrolização dos triglicerídeos com liberação de ácidos graxos livres contribui com o pH ácido da superfície da pele, outro reconhecido fator de proteção da pele.¹² A fermentação do glicerol possui ação probiótica comprovada, in vitro e in vivo, com supressão do crescimento do Staphylococcus aureus meticilina-resistente USA 300, uma das cepas mais prevalentes na comunidade.¹¹

O genoma do P. acnes codifica todos os componentes-chave para a fosforilação oxidativa e possui os genes para o citocromo c oxidase, o que assegura a capacidade de crescimento em diferentes condições metabólicas.^13-15 Dessa forma, o P. acnes é capaz de "tolerar" exposição ao oxigênio por algumas horas e sobreviver, in vitro, durante até oito meses em condições anaeróbias.¹⁶ Muitos de seus genes são reconhecidos fatores de virulência, conferindo potencial patogênico para essa bactéria.¹⁷

 

CLASSIFICAÇÃO GENÉTICA DO P. ACNES

A subclassificação do P. acnes foi introduzida por Johnson e Cummins com a demonstração de dois fenótipos distintos desse agente, tipo I e tipo II, com base em estudos de aglutinação do soro e análise dos açúcares da parede celular.¹⁸ Posteriormente, a análise filogenética dos genes recA e hemolisina/citotoxina (tly) das cepas do P. acnes comprovou as diferentes linhagens dos dois tipos.¹⁹ O tipo I foi posteriormente subdividido em IA e IB,^{19, 20} e o subtipo III foi descrito.²¹ A divisão genética do P. acnes, com base na tecnologia multilocus sequence typing (MLST), identifica os seguintes subtipos: tipo I - IA1, IA2, IB, IC ou I-1a, I-1b, I-2-, tipo II e tipo III.^22-24

Com o sequenciamento do genoma do P. acnes (KPA171202, da cepa IB) o conhecimento sobre essa bactéria avançou ainda mais.²⁵ A análise evidenciou um genoma de 2.56Mb com 60% de GC, que codifica 2,333 open reading frames (ORFs), com múltiplos produtos como sialidases, neuraminidases, endoglicoceramidases, lipases e enzimas formadoras de poros.²⁵ Quando 82 cepas de P. acnes tiveram seus genomas comparados identificou-se concordância de 88% do genoma. (2.2Mb). Na região central 122.223, polimorfismos de nucleotídeos únicos (unique single nucleotidepolymorphisms -SNPs) foram identificados e demonstrou-se a possibilidade de se utilizar a ribotipagem 16S na construção da árvore filogenética do P. acnes.²⁶ O genoma não central, o que não é compartilhado por todas as cepas, corresponde a 0.90Mb e auxilia na distinção entre as diferentes cepas.²⁶

Com o conhecimento sobre o genoma da bactéria e a maior facilidade de se utilizar a técnica baseada no sequenciamento do 16 S rRNA (quando comparada com o MLST - a primeira utiliza um gene comparado com 6-9 genes desta), definiram-se os ribotipos (RT) do P. acnes, uma impressão digital dos fragmentos de restrição do DNA genômico. Análise de 69 cepas identificou os seguintes RTs: 19 RTs1, cinco RTs2, 15 RTs3, oito RTs4, sete RTs5, quatro RTs6, seis RTs8, quatro cepas de RTs menores e uma cepa III.²⁶

Em média, cada indivíduo alberga 3±2 ribotipos de P. acnes, com três ou mais clones sem diferença na abundância da bactéria.³ Entre os dez ribotipos mais encontrados, os RT1, RT2, e RT3 foram os mais prevalentes nos pacientes com e sem acne, os RT4, RT5 (correspondem aos da classe IA-2 - considerado um subtipo acne-específico) e o RT8 eram mais prevalentes nos pacientes portadores de acne, e o RT6 foi encontrado apenas nos pacientes sadios.^{3, 26,27}

O conhecimento sobre a diversidade genética do P. acnes pôde tornar possível a compreensão de por que uma bactéria ubíqua nos seres humanos pode estar diretamente relacionada com a acne em alguns e ainda ser fundamental para o equilíbrio do microbioma.^{24, 28}

A análise genômica e proteômica complementa o conhecimento atual ao demonstrar diferentes perfis, com quatro padrões proteômicos descritos; há também diferença desse padrão conforme as condições dos meios de cultura, com padrões únicos em situação aeróbia e anaeróbia, sugerindo a influência do meio sobre a bactéria.²⁹

 

PATOGÊNESE DO P. ACNES - FATORES DE VIRULÊNCIA

Historicamente, o P. acnes foi considerado agente de baixo potencial patogênico, mas o atual conhecimento sobre essa bactéria aponta para uma diversidade genética com diferentes potenciais de virulência.²⁶

Um plasmídeo linear, além dos locos únicos 1, 2 e 3 encontrados nos RT4 e RT5 (classe IA-2), subtipos associados à acne, pode ter papel na fisiopatogênese da acne²⁶. São encontrados predominantemente nas lesões de acne.³⁰ Os locos genômicos parecem ser originados de elementos genéticos móveis, que codificam genes de virulência.³¹ As cepas RT8, da classe IB-1, também relacionadas à acne, possuem única ilha genômica (lócus 4) de 20kb, que codifica sintetases de peptídeos não ribossomais (non ribosomal peptide synthetases - NRPS), possíveis fatores de virulência.⁴

Da classe II, a cepa RT2 encontra-se distribuída tanto em pacientes com acne como nos sadios, mas o RT6 predomina nos sadios.³ A característica genética mais marcante dessas cepas é a presença do loco clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)/Cas³). O sitema CRISPR/Cas provê a bactéria imunidade contra vírus e plasmídeos.^32,33 Infecções por bacteriófagos já foi relacionada com potencial patogênico de bactérias e também é um possível agente terapêutico.^{34 35}

As cepas do tipo II possuem atividade de lipase diminuída, atividade essa relacionada com a virulência do P. acnes.¹⁰

As cepas do tipo III são raramente encontradas na superfície da pele.³⁶ Existe perda de 43kb de comprimento do genoma com 42ORFs de propriedade genômica específica.²⁶ Esse subtipo encontra-se relacionado à infecção de disco vertebral.^{27, 37}

Patogênese do P. acnes

a) Influência no metabolismo

Por aumentar a lipogênese originada das glândulas sebáceas, o P. acnes pode ser relacionado com o estádio inicial da acne.³⁸ Atua por ação de fatores solúveis ou por ação direta com aumento da produção da 15-desoxi-Δ^12,14-prostaglandina J2 (15d-PGJ2), via o citocromo P450 com aumento da síntese do triacilglicerol.^38,39 IGF-1 e IGF-1R são alvos reconhecidos do P. acnes.⁴⁰

Há também evidências que o P. acnes influencia a diferenciação dos queratinócitos por aumento da transglutaminase e citoqueratina 17 e diminuição dos níveis de expressão das citoqueratinas 1 e 10.⁴¹ Algumas cepas ainda são capazes, in vitro, de aumentar a involucrina, a expressão do mRNA da citoqueratina 6 e diminuir a filagrina e a expressão dos níveis das citoqueratina 6 e 16.⁴¹ O impacto sobre a diferenciação dos queratinócitos sugere a influência da mesma na formação dos microcomedões.⁴²

b) Biofilme

A produção do biofilme pelo Propionibacterium acnes foi evidenciada por estudos genômicos: trata-se de um polímero de glicocálix, que funciona como cola biológica.⁴³ A produção de biofilme está muito relacionada com infecções invasivas, sendo considerada importante fator nessas infecções, como demonstrado em 93 isolados.⁴⁴

A produção do biofilme pode ocorrer nos folículos⁴⁵ e foi documentada em pacientes com acne, nos quais a substância levou a inflamação não relacionada a resposta celular imune.⁴⁶ Esse polímero, quando presente no sebo, leva à adesão dos queratinócitos, contribuindo com a formação dos comedões; acredita-se que essa substância tenha influência sobre imunogenicidade, curso clínico e impacto na resposta terapêutica dos quadros de acne.⁴³

c) Proteases

Há evidências que apontam o papel do P. acnes no aumento da expressão dos mRNA das interleucinas 1 e 8, do fator de necrose tumoral alfa, da beta defensina humana beta 2 e das metaloproteinases 1, 2, 3, 9 e 13 nos queratinócitos por ativação das proteases e do receptor de proteínas ativadas (protein-activated receptor 2 - PAR-2).⁴⁷ As metaloproteinases podem estar relacionadas tanto com a fisiopatogenia da acne⁴⁸ como com a formação de cicatrizes.⁴⁹

O fator Christie, Atkins, Munch-Peterson (Camp) é proteína secretória com atividade co-hemolítica, com potencial de virulência contra queratinócitos e macrófagos que pode ser codificado pelo P. acnes.⁵⁰ Apesar de ser secretado pelo P. acnes, o papel específico do Camp na fisiopatogenia de doenças ainda não foi esclarecido.⁵¹

Porfirinas endógenas podem ser produzidas pelo P. acnes com possível influência na inflamação perifolicular por efeito citotóxico e estímulo da produção de interleucina 8.⁵² Após a ruptura do folículo, as porfirinas podem continuar a sua ação por favorecer o desenvolvimento de substâncias citotóxicas, como o peróxido de esqualeno, provavelmente por ação do oxigênio singlete.⁵³

d) Inflamação

Em pacientes com acne, o P. acnes é capaz de ativar a imunidade inata via receptor toll-like tipo 2 (TLR2).⁵⁴ Essa ativação ocorre por componentes da parede celular da bactéria,^{55, 56} mas não quando ela se encontra danificada ou inativada.⁵⁷ Em resposta à ativação do TLR2, há produção de IL-1a pelos queratinócitos foliculares,⁵⁸ papel reconhecido na comedogênese; produção de fator nuclear kappa-light (NF-kB) - fator de transcrição primário de ação rápida, por células B ativadas⁵⁹ - e produção de IL-12 e IL-8 pelos monócitos.⁵⁴ In vitro, o P. acnes é capaz de induzir, por mecanismo dependente do TLR2, o mRNA das MMP-9 e MMP-1 e a expressão da MMP-9, porém não da MMP-1.⁴⁸

A ativação dos macrófagos, in vitro, é acompanhada de maior expressão do gene da sintase induzida pelo óxido nitroso (inducible nitric oxide synthase - iNOS) e do gene da ciclooxigenase-2 (COX-2) com aumento do óxido nitroso (NO) e da prostaglandina E₂ (PG E2) em um mecanismo dependente da dose.⁶⁰ Essa ativação também foi observada nos queratinócitos. Neste mesmo estudo evidencia-se o papel da via toll-like, pois ao se bloquear os TLR-2 com anticorpos inibitórios não há mais aumento da expressão dos genes.⁶⁰

A imunidade inata também pode ser ativada por receptores citoplasmáticos de reconhecimento de padrões, os domínios de oligomerização por ligação com nucleotídeos (nucleotide binding oligomerization domain - NOD).⁶¹ Esses receptores são denominados receptores NOD-like (NLR) e auxiliam na identificação de microrganismos e moléculas com potencial danoso para a célula como as espécies reativas de oxigênio (ROS).¹⁵ Ao ser ativado por ligação direta, o NLR forma um complexo multiproteico com proteínas adaptadoras e pro-caspase-1 recebendo a denominação inflamossomo.⁶² Há descritos quatro inflamossomos com capacidade de identificar bactérias: NLRP1, NLRP3, NLRC4 (também conhecido como Ipaf), todos das famílias dos NLR, e o quarto, não pertencente, denominado AIM2.⁶³ Seu funcionamento ocorre após a clivagem da pro-caspase-1 em caspase-1 ativa, protease que processa as pro-interleucinas 1b e 18 em interleucinas maduras e ativas.²²

O P. acnes ativa os NLRP3 nos monócitos humanos.⁶³ Foi demonstrado que a liberação da IL-1b pelos monócitos depende da fagocitose do P. acnes.⁶¹ Cepas com reconhecida habilidade de invadir células epiteliais são em 71% dos casos do tipo I.^64,65 A IL-1b é possível responsável pela indução da resposta inflamatória neutrofílica induzidas pelo P. acnes in vivo.⁶⁶ Nos neutrófilos, a bactéria pode induzir a formação de caspase-1 com geração de mais IL-1b e IL-18.⁶⁷ A ativação do inflamassomo também pode ativar o NF-Kb.⁶⁵ O P. acnes também induz a produção da IL-1 nos sebócitos.⁶⁸

O P. acnes estimula a produção de genes relacionados à resposta imune Th17, além de estimular a secreção da IL-17 pelos linfócitos CD4⁺; a vitamina A e a vitamina D são capazes de inibir a diferenciação Th17 induzida pelo P. acnes.⁶⁹

Com mais conhecimentos sobre as diferentes cepas do P. acnes e sua influência sobre a imunidade inata, a tendência é identificar os grupos filogenéticos não somente pelo padrão de proteínas secretadas, mas também pela habilidade de induzir diferentes padrões de resposta imunológica.⁷⁰ Outro aspecto importante sobre as cascatas inflamatórias induzidas pelo P. acnes é que algumas são estimuladas por P. acnes morto ou por seus componentes, fato que deve ser levado em consideração na estratégia terapêutica do paciente com acne, com utilização de substâncias com ação bactericida e anti-inflamatórias.⁷¹

O conhecimento sobre o impacto dessa bactéria, no sistema imune, permitiu a utilização desse agente em diferentes estratégias imunomodulatórias, em especial na medicina veterinária, como descrito nos exemplos a seguir: em ratos, a bactéria inativada estimula resposta Th1 e Th2;⁷² é capaz de induzir resposta com atividade antitumoral,⁷³ de aumentar a resistência contra infecções virais e parasitárias, de prevenir glomeruloesclerose segmentar e focal;⁷⁴ possui atividade antibacteriana;^75-78 reduz em 50% a mortalidade de modelo murino por sepse;⁷⁹ é utilizado em vacina que melhora a dermatite atópica em modelo murino;⁸⁰ além de uso para prevenir infecções⁸¹ e elaboração de vacinas.⁸²

e) Mecanismos de evasão

O P. acnes após fagocitose é capaz de sobreviver e persistir no interior de macrófagos com interferência ou bloqueio da via de maturação dos fagossomos.⁸³ O P. acnes possui ciclo de vida intracelular, um possível nicho de sobrevivência e disseminação da bactéria.⁸³

 

P. ACNES E DOENÇAS HUMANAS

O papel do P. acnes na acne é reconhecido, mas sua importância em outras doenças é subestimada.

Com habilidade de crescer em meios com diferentes condições de oxigênio, em especial as anaeróbias, de sobreviver no meio intracelular de macrófagos, com potencial de gerar inflamação e de produzir biofilme, o P. acnes é capaz de ser transferido do seu habitat (p. ex. o microbioma cutâneo) para tecidos mais profundos com habilidade de sobreviver e apresentar potencial patogênico.⁴⁴ Além de contaminação direta pela pele, as infecções pelo P. acnes podem ser consequência de bacteremia transitória.⁸⁴

Usualmente, as infecções por essa bactéria são de curso indolente e de difícil diagnóstico, pois, por tratar-se de bactéria comum, diferenciar contaminação de infecção é sempre um desafio, mas a formação de biofilme é utilizada para diferenciar essas duas situações clínicas.⁴⁴ Em estudo com 522 pacientes, bacteremia por P. acnes com significância clínica ocorreu em 3,5% dos casos; 55,6% deles foram classificados como de origem hospitalar, 33,3% apresentavam história de procedimento invasivo prévio e mortalidade de 5,9%.⁸⁵

Sarcoidose

Doença granulomatosa sistêmica que acomete indivíduos com suscetibilidade genética após exposição a um determinado estímulo ambiental, sendo o Propionibacterium acnes reconhecida causa de sarcoidose.⁸⁶ A relação entre a bactéria e o granuloma sarcoídico foi demonstrada por técnicas de hibridização in situ,⁸⁷ imuno-histoquímica com anticorpos monoclonais contra o P. acnes,^88-90 isolamento em cultura a partir do granuloma⁹¹ e sequenciamento completo do genoma da bactéria de paciente com sarcoidose.⁹² Modelo experimental murínico foi capaz de induzir a formação de granuloma sarcoídico após administração de uma proteína recombinante do P. acnes⁹³ ou P. acnes morto.⁹⁴

Considerando os estudos da influência do P. acnes na sarcoidose, autores postularam a hipótese de que uma resposta de hipersensibilidade, com alteração no equilíbrio Th1/Th17 possa gerar o quadro de sarcoidose.⁹⁵ Em interessante relato de caso que identifica o P. acnes no granuloma da sarcoidose, o paciente foi tratado com claritromicina, e houve resolução completa do quadro.⁸⁸

Câncer de próstata

Estudos recentes relacionam o estado inflamatório crônico com a carcinogênese da próstata, por lesão do DNA, que leva à replicação tecidual, migração e angiogênese.⁹⁶ Há evidência do Propionibacterium acnes em tecido prostático com inflamação crônica,⁹⁷ por técnicas de anticorpo monoclonal,⁹⁸ de hibridização in situ com fluorescência⁹⁹ e imuno-histoquímica.¹⁰⁰ A rota da infecção ainda não está estabelecida, mas isolamento do P. acnes em amostras de urina, apontam a uretra como possível via.^101,102 Modelo murínico de inflamação prostática crônica foi possível, após cateterização transuretral do P. acnes.¹⁰³ Tipagem pela técnica MLST demonstra que as cepas prostáticas não são de origem cutânea, mais um dado que argumenta contra os pesquisadores que defendem a possibilidade de contaminação durante a coleta do material de prostatectomia.¹⁰⁴ Vimentina parece ser um determinante-chave para a invasão do tecido prostático.¹⁰⁵ Outro estudo correlaciona os títulos do P. acnes com câncer prostático.¹⁰⁶

Infecção de próteses ortopédicas

P. acnes é um dos agentes que mais causa infecção de prótese de ombro (só sendo inferior ao S. aureus).¹⁰⁷ Ao analisar 22 isolados de infecção protética de ombro, concluiu-se, apesar do pequeno número da amostra, que o fenótipo hemolítico era o mais associado.¹⁰⁸ A prevalência dessa infecção varia de 3,9% a 15,4% e tardar o diagnóstico pode impactar o sucesso do procedimento, com descrição de perda da prótese, dor crônica, saída de exsudato e sepse.¹⁰⁹ Infecções de próteses de coluna também estão relacionadas com o P. acnes, com incidência de 0,2%, mas podendo chegar a 12%, dependendo da instrumentação utilizada.^110-112

Endocardite

Endocardite pelo P. acnes é rara e está relacionada a próteses valvares.^{113, 114} Casos após realização de procedimentos invasivos também foram relatados.⁸⁵ Por conta da evolução subaguda de maneira oligossintomática, o diagnóstico geralmente é tardio, com consequente destruição valvar e perivalvar ou formação de abscesso, chegando a mortalidade em torno de 18,7%.¹¹⁵ Pouco se sabe sobre o tratamento ideal e indica-se comumente procedimento cirúrgico; ou para drenar o abscesso, ou para troca valvar.¹¹⁵

Infecção do sistema nervoso central

O P. acnes está relacionado a infecções pós-operatórias do sistema nervoso central, tais como utilização de shunts, retalhos ósseos, craniotomia, drenagem de abscessos, sendo rara a descrição de casos de meningite (oito casos descritos) sem prévia história de procedimento.^116-119 Em metade dos casos, os sintomas podem surgir de forma aguda, em até sete dias, ou haver apresentação subaguda, com média de 14 semanas na outra metade; os sintomas são os clássicos para meningite, com perfil liquórico de meningite asséptica com pleocitose de mononucleares.¹⁹ Com base em relatos, utiliza-se penicilina G, cloranfenicol ou vancomicina com resultados favoráveis.¹²⁰ Neurite do nervo optico¹²¹ e formação de abscessos são complicações descritas.¹²⁰

Outras infecções

Infecção de prótese mamária,^17,122 endoftalmite pós-traumática aguda,¹²³ discite e espondilodiscite,^124-130 pericardite,¹³¹, endarterite de stent aórtico,^132,133 infecção de prótese ocular,¹³⁴ osteomielite,^{135, 136} infecção de ferida cirúrgica,¹³⁷ infecção endodôntica¹³⁸ e queratite.¹³⁹

Condições dermatológicas relacionadas

Hipomelanose macular progressiva do tronco,^140-142 alopecia¹⁴³ e síndrome Sapho.¹⁴⁴

 

DIAGNÓSTICO DO P. ACNES

Apesar de possuir características aerotolerantes, o diagnóstico do P. acnes deve ser realizado em meios de cultura com condições anaeróbias; o meio de cultura tioglucolato é o utilizado de rotina.¹⁴⁵ Esse meio de cultura, quando enriquecido, apresenta baixo potencial redox e auxilia no crescimento do microrganismo.¹⁴⁵

De rotina deve haver subcultura em placas de ágar mesmo na ausência de turvação.¹⁴⁶ A temperatura ideal para o crescimento é de 37ºC, e o tempo de inoculação deve ser prolongado por pelo menos 14 dias.¹⁴⁷ O tempo de cultura também não se deve estender muito, pois aumentam as chances de contaminação, por crescimento das bactérias oriundas da flora normal; dessa forma, ainda não se tem estabelecido o período máximo de espera.¹⁴⁷ A interpretação das culturas deve ser realizada com precaução, especialmente se houver apenas um meio; para maior confiabilidade do resultado, deve-se esperar o crescimento em mais de um meio de cultura e sempre correlacionar com dados clínicos do paciente e, quando possível, com outros métodos diagnósticos, como histologia e diagnósticos moleculares.¹⁴⁶ Técnica com potencial uso nas hemoculturas é a fluorescência com hibridização in situ (Fish), que apresentou sensibilidade de 95% e especificidade de 100% para diagnosticar infecção pelo P. acnes.¹⁴⁸

Para o isolamento e identificação do P. acnes deve-se atentar para a metodologia de coleta, pois diferentes técnicas demonstrarão populações anatomicamente distintas: swab e raspagem são utilizados para identificar as bactérias mais superficiais; uso de fita com cianoacrilato tem como alvo as populações superficiais e infundibulares; o punch evidencia populações foliculares mais profundas e pode ser utilizado na pesquisa de biofilme; por fim existem técnicas de visualização tecidual direta, como Fish, microscopia com imunofluorescência e técnicas de imuno-histoquímica.¹⁴⁹

 

RESISTÊNCIA ANTIBIÓTICA PELO PROPIONIBACTERIUM ACNES

A primeira documentação de resistência antibiótica pelo P. acnes foi relativa à eritromicina.¹⁵⁰ Os mecanismos de resistência conhecidos são: mutações pontuais aos genes que codificam o RNA ribossomal, mutação única no gene 16S rRNA (1058G>C), mutações do gene23S rRNA com quatro grupos fenotípicos reconhecidos (grupo I: 2058A>G; grupo II: presença do gene RNA metilase erm(X) num elemento genético móvel; grupo III: 2057G>A; grupo IV: A2059A>G) e resistência erm(X) mediada.^151-152 Resistência à rifampicina está associada à mutação pontual nos clusters I e II do gene rpoB e pode ser prevenida se associada com levofloxacina, clindamicina e penicilina G¹⁵³ (Quadro 1).

A resistência antibiótica pelo P. acnes é mais bem estudada nos pacientes portadores de acne. Os perfis de resistência mais relevantes para o tratamento da acne estão associados a linhagens específicas da bactéria, em particular o clone ST3, que possui distribuição mundial.^3,22 Os ribotipos mais relacionados à resistência são os RT4 e RT5.³ Um indivíduo pode carrear complexa população de P. acnes, com número de clones variável de um a seis, que apresentam distintos potenciais patogênicos e diferentes padrões de resistência, aspectos que impactam diretamente a dificuldade do tratamento da acne.¹⁵⁴ Além de carrear, uma pessoa pode transmitir os diferentes clones, e, dessa forma, bactérias resistentes podem ser disseminadas na população.¹⁵⁵

Ao longo dos anos houve aumento do número de casos de resistência antibiótica pelo P. acnes: no Reino Unido, a taxa de resistência subiu de 34,5% em 1991 para 55,5% em 2000;¹⁵⁶ 94% dos isolados da Espanha e 51% dos isolados da Hungria apresentavam resistência a pelo menos um antibiótico.¹⁵⁵ As maiores taxas de resistência são com relação à eritromicina, com resistência cruzada à clindamicina, e as menores taxas são contra as tetraciclinas.^157,158

Avaliação de 114 isolados na Dinamarca (72 de pacientes com acne e 42 de sadios) revelou 34% de resistência antibiótica pelo P. acnes, com 15,8% de resistência a clindamicina, 8,8% de resistência à eritromicina e 9,6% de resistência à tetraciclina, com acometimento de 39 pacientes: 25 eram portadores de acne e apresentaram a maior proporção dos isolados com resistência à tetraciclina.¹⁵⁴ No Japão, entre 1994 e 1995 a taxa de resistência aos macrolídeos era de 4%, mas em 2008 ficou bem mais elevada e relacionada ao gene erm(X).¹⁵⁹

Dados publicados na América Latina mostram taxa de resistência de 33,7% no Chile: 26,3% ao sulfametoxazol-trimetoprim, 12,5% à eritromicina e 7,5% à clindamicina, com resistência cruzada total entre clindamicina e eritromicina, e 40% de resistência cruzada entre eritromicina e sulfametoxazol-trimetoprim sem identificar resistência contra tetraciclina e doxiciclina.¹⁶⁰ Os principais fatores de risco para a ocorrência de resistência foram: maior idade, uso prévio de antibiótico tópico e no caso do sulfametoxazol-trimetoprim a gravidade da acne.¹⁶⁰ Na Colômbia, houve 35% de cepas resistentes à eritromicina, 15% à clindamicina, 9% à doxiciclina, 8% à tetraciclina e 1% à minociclina, com resistência cruzada entre eritromicina e clindamicina de 12% e doxiciclina e tetraciclina de 6%, sendo uso prévio de antibióticos o principal fator de risco.¹⁶¹ No México encontrou-se 82% de resistência à azitromicina, 68% de resistência ao sulfametoxazol-trimetoprim e 46% de resistência à eritromicina.¹⁶²

Em outros locais do mundo, Hong Kong apresentou 54,8% de cepas resistentes (53,5% à clindamicina, 20,9% à eritromicina, 16,3% à tetraciclina, 16,3% à doxiciclina e 16,3% à minociclina), com 11,6% de resistência cruzada entre clindamicina e eritromicina e 16,4% de múltiplas resistências.¹⁶³ No Egito, resistência à clindamicina foi identificada em 66,3%, à eritromicina a 49%, 26,5% à oxitetraciclina, 16,3% à doxiciclina e 9,2% à azitromicina (9,2%)¹⁶⁴ (Tabela 1).

Na Austrália, não houve crescimento da taxa de resistência do P. acnes entre 1997-1998 e 2007.¹⁶⁵ Uso prévio de antibiótico (oral ou local) foi considerado fator de risco para a resistência, e o uso de retinoides, apesar de diminuir a taxa de crescimento de P. acnes, não influenciou a incidência de cepas resistentes.¹⁶⁵

Estudo europeu com 304 isolados de P. acnes de 13 laboratórios em 13 diferentes países testou seis antibióticos.¹⁶⁶ Sangue foi a fonte mais frequente, seguido de infecções cutâneas, de partes moles e de infecção abdominal.¹⁶⁶ Dos isolados 2,6% eram resistentes à tetraciclina, 15,1% à clindamicina, e 17,1% à eritromicina, sem relato de resistência à linezolida, penicilina benzatina e vancomicina.¹⁶⁶ Houve variação no perfil de resistência entre os países, com 83% na Croácia, 60% na Itália e nenhuma na Noruega, e os isolados sanguíneos foram os predominantes entre os resistentes.¹⁶⁶

Como o P. acnes apresenta baixa suscetibilidade às cefalosporinas, deve-se rever a profilaxia antibiótica nos procedimentos cirúrgicos em que essa bactéria é importante fonte de complicação pós-operatória.¹⁶⁷

Nos casos de infecções graves causadas pelo P. acnes, não podem ser utilizadas medicações com possibilidade de resistência, devendo-se antes associar procedimentos cirúrgicos com tratamento clínico, dando preferência, quando em combinação, ao uso de penicilina cristalina, vancomicina, daptomicina e rifampicina por seu efeito sobre o biofilme.^{166, 168, 169}

 

Referências

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Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais - Belo Horizonte (MG), Brasil.