Vitamina D intralesional em múltiplas verrugas plantares recorrentes - Um estudo cego, prospectivo e controlado por placebo

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Conflict of interest: None

Submitted on: 17/05/2021
Approved on: 04/06/2021
Como citar este artigo: Jartarkar SR, Manjunath KG, Mishra S, Spoorthy B. Vitamina D intralesional em múltiplas verrugas plantares recorrentes - Um estudo cego, prospectivo e controlado por placebo. Surg Cosmet Dermatol. 2021;13:e20210050

Abstract

INTRODUÇÃO: As verrugas, são proliferações epidérmicas benignas da pele. A maioria dos pacientes procura orientação médica, pois as verrugas são cosmeticamente inaceitáveis e podem ser dolorosas. As verrugas plantares, em particular, são tipicamente refratárias ao tratamento que requer várias sessões. As modalidades terapêuticas disponíveis são limitadas pela alta taxa de recorrência, dor e cicatrizes. Em contraste, as abordagens imunoterapêuticas estimulam o sistema imunológico do hospedeiro, aumentando a imunidade celular para eliminar o vírus.
OBJETIVO: Avaliar a segurança e eficácia da injeção intralesional de vitamina D3 no tratamento de múltiplas verrugas plantares recorrentes.
MÉTODOS: Um total de 60 pacientes com verrugas plantares múltiplas recorrentes, foram divididos em dois grupos de 30. No grupo 1, 0,5ml de vitamina D intralesional foi injetado na base da maior verruga e no grupo 2, injetou-se 0,5ml de solução salina normal. As sessões foram repetidas a cada 2 semanas por no máximo 4 sessões e os pacientes foram acompanhados por um período de 12 meses.
RESULTADOS: No grupo de estudo, a eliminação completa foi observada em 73,3% (22) e nos controles, 70% dos pacientes não apresentaram resposta.
CONCLUSÃO: A vitamina D3 intralesional é uma opção de tratamento segura e eficaz em verrugas plantares.

Keywords: Imunidade celular; Injeções; Verrugas

INTRODUÇÃO

As verrugas constitui uma proliferação epidérmica benigna da pele causadas pelo papilomavírus humano (HPV). Como o HPV é altamente infeccioso, algumas pessoas apresentarão infecção por esta entidade em algum momento de suas vidas.^1,2 Com base em sua forma e localização, as verrugas são classificadas como vulgares, planas, plantares, filiformes, mirmécia, periungueais, anogenitais e em mosaico.³

Embora 60-65% das verrugas se resolvam espontaneamente em dois anos, a maioria dos pacientes procura orientação médica, pois as verrugas são cosmeticamente inaceitáveis ​​e podem ser dolorosas em locais específicos, como as verrugas plantares.¹ As verrugas plantares, em particular, são tipicamente refratárias ao tratamento, requerendo múltiplas sessões.⁴ Várias modalidades terapêuticas estão disponíveis, tais como medicamentos (5-fluorouracil, podofilotoxina, ácido salicílico, zinco e ranitidina orais), métodos destrutivos (eletrocautério, crioterapia, terapia fotodinâmica) e excisão cirúrgica. Essas modalidades são limitadas por altas taxas de recorrência, dor e cicatrizes. Além disso, não são adequadas para verrugas refratárias múltiplas.^5,6 Em contraste, as abordagens imunoterapêuticas estimulam o sistema imunológico do hospedeiro, aumentando a imunidade mediada por células para eliminar o vírus em vez de apenas destruir as lesões.^6,7 A imunoterapia leva à eliminação das verrugas sem cicatrizes ou alterações físicas e aumentam a resposta do hospedeiro contra o agente causador.⁸ Vários antígenos foram testados, como vacina contra sarampo, caxumba e rubéola (MMR), e também derivados de proteína purificado (PPD) e antígeno de cândida. Poucos estudos usaram vitamina D local.^9-12 

Especula-se que o efeito dos derivados da vitamina D nas verrugas seja proveniente de seu potencial para regular a proliferação e diferenciação das células epidérmicas e modular a produção de citocinas. A regulação positiva dos receptores de vitamina D (RVD) na pele leva à indução de peptídeos antimicrobianos.^9-12

Nosso estudo objetiva avaliar a segurança e eficácia da injeção intralesional de vitamina D3 em múltiplas verrugas plantares recorrentes.

MÉTODOS

Desenho do estudo

Este é um estudo intervencionista, comparativo, de base hospitalar, realizado no ambulatório do Departamento de Dermatologia da Medical Sciences and Research Centre, Bengaluru - Karnataka – India, de junho de 2018 a janeiro de 2020, após a obtenção da aprovação do comitê de ética da instituição.

Tamanho da amostra

Um total de 60 pacientes com múltiplas verrugas plantares recorrentes foram incluídos no estudo. O consentimento informado por escrito foi obtido de cada participante do estudo.

Critério de inclusão

Pacientes com múltiplas verrugas plantares recorrentes de diferentes tamanhos e duração, sem verrugas distantes, dispostos a fornecer consentimento informado por escrito foram incluídos no estudo.

Critério de exclusão

Crianças <12 anos, mulheres grávidas e lactantes e pacientes com tendência para queloides, qualquer evidência de imunossupressão, distúrbio sistêmico ou dermatológico ou hipersensibilidade prévia à vitamina D3 ou a qualquer medicamento, foram excluídos do estudo.

Intervenção de estudo

Os pacientes foram divididos aleatoriamente em dois grupos de 30 indivíduos cada, usando o método de “caixa de correio” (“chit box”).

Todos os pacientes foram submetidos a um protocolo padrão que incluía história completa e exame sistêmico e cutâneo.

A história completa incluiu dados demográficos (nome, idade, sexo, endereço, ocupação) e história atual (duração da doença, presença ou ausência de verrugas distantes, consumo de drogas ou doença sistêmica).

O exame cutâneo consistiu em avaliar o número e o tamanho das verrugas plantares, bem como a presença ou ausência de verrugas à distância. A dermatoscopia foi realizada para diagnosticar verrugas plantares em casos duvidosos.

Foi realizado um exame geral e sistêmico completo para excluir quaisquer doenças sistêmicas

Grupo 1 (casos)

Sob assepsia, 0,5 ml de vitamina D3 (600.000 UI) foi injetado por via intralesional na base da maior verruga com uma seringa de insulina.

Grupo 2 (controles)

Sob assepsia, 0,5 ml de soro fisiológico foi injetado na base da maior verruga.

Procedimento de tratamento

As lesões foram limpas com iodo-povidona e álcool. Aplicamos as injeções na base da maior verruga usando uma seringa de insulina 40U. A seringa foi mantida paralela à superfície da pele, e a agulha foi mantida com o bisel voltado para cima durante a injeção. A injeção foi repetida na mesma verruga em todas as sessões. A sessão foi repetida a cada duas semanas em ambos os grupos, da mesma forma, até a liberação completa ou por no máximo quatro sessões. Os pacientes foram acompanhados por 12 meses após a última dose para detecção de recorrências. Avaliamos os pacientes quanto à eliminação de verrugas e eventos adversos.

Cuidados pós-tratamento

Após cada sessão, os pacientes foram orientados a evitar o uso de outros tratamentos durante o estudo e o período de acompanhamento.

Avaliação de melhora

Avaliamos a melhora clínica através de fotografias coloridas no início, em cada sessão e após 12 meses da última sessão.

A melhora clínica foi classificada como resposta completa (resolução completa das verrugas), resposta parcial (redução no tamanho/ número de verrugas, mas não eliminação completa), ou nenhuma resposta (sem alteração no tamanho ou número).

Análise estatística

Os dados foram analisados no SPSS versão 22 e representados como frequência e porcentagem para variáveis categóricas, média e desvio padrão (DP) para variáveis quantitativas. Os testes t e qui-quadrado foram usados. P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

RESULTADOS

Todos os 60 pacientes completaram o estudo. Os pacientes eram comparáveis em relação à distribuição por idade e sexo (p>0,05). A média de idade no grupo do estudo foi de 32,1 ± 7,48 e entre os controles foi de 29,6 ± 7,55. Em nosso estudo, notamos uma predominância do sexo masculino tanto no grupo de intervenção (53,3%) quanto no grupo controle (60%). A Tabela 1 apresenta os dados demográficos dos participantes do estudo.

No grupo de intervenção, observamos resposta completa em 73,3% (22) (Figura 1), parcial em 20% (6) e nenhuma resposta em 6,7% (2) dos pacientes. No grupo controle, 70% (21) dos pacientes não apresentaram melhora, 26,7% (8) melhora parcial e 3,3% (1) apresentaram melhora completa (Gráfico 1). A diferença na melhora foi estatisticamente significativa (p<0,01). Observamos a resolução completa das verrugas distantes em todos os pacientes que apresentaram resposta completa (Tabela 2).

Eventos adversos

Observou-se dor durante a injeção em todos os pacientes do grupo de estudo e em 40% do grupo controle.

Eritema e edema persistentes foram observados em 3,3% dos pacientes no grupo de estudo, que diminuíram espontaneamente em 7 a 10 dias. Os pacientes foram acompanhados por 12 meses, e recorrência foi observada em 6,7% (2) indivíduos do Grupo 1 durante este período.

DISCUSSÃO

As verrugas plantares múltiplas recorrentes constituem um distúrbio frustrante para os pacientes e um desafio para os médicos, visto que nenhuma terapia isolada é completamente eficaz em todos os pacientes, especialmente quando apresentam várias lesões. A imunoterapia tem sido utilizada como um tratamento de preferência, pois é conhecida por resolver as verrugas tratadas e bem como as distantes, induzindo imunidade direcionada ao HPV.¹³ O mecanismo exato da atividade da vitamina D contra verrugas ainda precisa ser elucidado.¹⁴ No entanto, sabe-se que controla a proliferação e a diferenciação celular e também que possui atividades imunorreguladoras. Seus efeitos são mediados pelo receptor de vitamina D (RVD), que está presente nos queratinócitos, fibroblastos, melanócitos e outras células imunológicas da pele.¹⁵ A regulação positiva de RVD leva à ativação de receptores Toll-like de macrófagos humanos e à indução de expressões de peptídeos antimicrobianos como estroma tímico, linfopoietina e catelicidina. Também atua como um anti-inflamatório, reduzindo a síntese de IL1-alfa e IL-6.¹⁶

Nosso estudo revelou que a vitamina D3 intralesional é uma terapia eficaz para verrugas plantares recorrentes com uma taxa de sucesso de 73,3%, pois 22 em 30 pacientes apresentaram sua eliminação completa. Isso está de acordo com o estudo de Aktas et al.,⁴ que relatou resposta total em 80% (16 de 20) dos pacientes com verrugas plantares. Outro estudo, de Raghukumar et al.,¹³ avaliou o efeito da injeção intralesional de vitamina D3 em 60 pacientes com várias verrugas extragenitais, mostrando resposta completa em 90% dos casos.

Durante o período de acompanhamento de 12 meses, observamos recidiva em 6,7% do nosso grupo de estudo. Isso está de acordo com o estudo de Raghukumar et al.,¹³ que relatou uma taxa de recorrência de 3,33% durante o acompanhamento de seis meses.

Um ensaio clínico randomizado controlado conduzido por El-Sayed et al.¹⁷ comparou a eficácia de 0,2 ml de vitamina D3 intralesional e 0,2 ml de sulfato de zinco intralesional a cada duas semanas por um máximo de quatro sessões. Os resultados demonstraram resposta completa de 62,9% com vitamina D e 71,4% com sulfato de zinco.

Um estudo controlado por placebo realizado por Abdel Azim et al.¹⁴ mostrou eliminação total de verrugas em 56,25% (18 de 32) dos pacientes com vitamina D3 intralesional em verrugas cutâneas. Mas nosso estudo mostrou uma resposta melhor em verrugas plantares.

Outro estudo controlado por placebo, de Kareem et al.,¹⁶ utilizou 0,2 ml de vitamina D intralesional uma vez por mês por duas sessões para verrugas comuns. Os resultados demonstraram eliminação completa das verrugas em 45% dos pacientes. Nosso estudo apresentou resultados ainda melhores, provavelmente devido ao maior número de sessões (quatro) e ao uso de uma dose maior (0,5 ml) de vitamina D3.

Não houve eventos adversos significativos observados em nosso estudo. A limitação de nosso estudo é o tamanho relativamente pequeno da amostra.

CONCLUSÃO

Nosso estudo apresenta um papel benéfico da vitamina D3 intralesional em múltiplas verrugas plantares recorrentes. É uma modalidade de tratamento simples, segura, econômica e com baixa taxa de recorrência. No entanto, estudos maiores de caso-controle, bem como estudos in vitro/in vivo são necessários para elucidar o mecanismo exato de ação da vitamina D3 em verrugas.

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES:

Shishira R Jartarkar 0000-0002-7016-6087
Aprovação da versão final do manuscrito; desenho e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; coleta, análise e interpretação de dados; participação efetiva na orientação de pesquisa; participação intelectual na conduta propedêutica e/ou terapêutica dos casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Manjunath KG 0000-0002-4956-0880
Análise estatística, aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; coleta, análise e interpretação de dados; participação efetiva na orientação de pesquisa; participação intelectual na conduta propedêutica e/ou terapêutica dos casos estudados.

Swayamsidda Mishra 0000-0002-3645-523X
Análise estatística; concepção e planejamento do estudo; coleta, análise e interpretação de dados; participação efetiva na orientação de pesquisa.

Spoorthy B 0000-0003-2283-8050
Análise estatística; elaboração e redação do manuscrito; coleta, análise e interpretação de dados; participação efetiva na orientação de pesquisa.

REFERÊNCIAS:

1. Sterling JC, Handfield-Jones S, Hudson PM; British Association of Dermatologists. Guidelines for the management of cutaneous warts. Br J Dermatol. 2001;144(1):4-11.

2. Tyring SK. Human papillomavirus infections: epidemiology, pathogenesis, and host immune response. J Am Acad Dermatol. 2000;43(1 Pt 2):S18-26.

3. Salman S, Ahmed MS, Ibrahim AM, Mattar OM, El-Shirbiny H, Sarsik S, et al. Intralesional immunotherapy for the treatment of warts: a network meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2019;80(4):922-30.

4. Aktaş H, Ergin C, Demir B, Ekiz Ö. Intralesional vitamin D injection may be an effective treatment option for warts. J Cutan Med Surg. 2016;20(2):118-22.

5. Bacelieri R, Johnson SM. Cutaneous warts: an evidence-based approach to therapy. Am Fam Physician. 2005 15;72(4):647-52.

6. Rivera A, Tyring SK. Therapy of cutaneous human papillomavirus infections. Dermatol Ther. 2004;17(6):441-8.

7. Thappa DM, Chiramel MJ. Evolving role of immunotherapy in the treatment of refractory warts. Indian Dermatol Online J. 2016;7(5):364-70.

8. Sinha S, Relhan V, Garg VK. Immunomodulators in warts: Unexplored or ineffective? Indian J Dermatol. 2015;60(2):118-29.

9. Moscarelli L, Annunziata F, Mjeshtri A, Paudice N, Tsalouchos A, Zanazzi M, et al. Successful treatment of refractory wart with a topical activated vitamin d in a renal transplant recipient. Case Rep Transplant. 2011;2011:368623.