Lucia Helena Favaro de Arruda1, Ana Carolina B. Bazan Arruda1, Paula L. Stocco1, Fernanda S. Ota1, Elvira C. Assumpção1, Sthephani S.B. Langen1, Adilson Costa1, Un Sun Park1, Carla A. H.V. Myashiro1
Keywords: RETINÓIDES, RETINALDEÍDO, NIACINAMIDA, ENVELHECIMENTO DA PELE
Fatores ambientais e genéticos estão envolvidos sinergicamente no processo de envelhecimento cutâneo. A exposição à radiação ultravioleta é o principal fator ambiental relacionado às mudanças ocorridas na pele e causadora de fotoenvelhecimento cutâneo prematuro. Os raios UV alteram o DNA mitocondrial e o núcleo celular, atacam os queratinócitos e os fibroblastos, ocasionando mudanças moleculares que destroem o colágeno extracelular e diminuem a síntese de colágeno novo. 1-5 Clinicamente a pele envelhecida é caracterizada por pigmentação mosqueada, xerose e rugas finas. 1-4 Os sinais presentes na pele envelhecida estão associados à diminuição da microcirculação, à elastose, à atipia celular, à displasia pré-neoplásica e à atrofia epidérmica. 6
Raios ultravioletas também estão associados ao aumento dos radicais livres, que apresentam papel importante no envelhecimento. 7,8 Essas moléculas danificam estruturas cutâneas importantes como fibras colágenas e elásticas, membranas celulares e segmentos do DNA. Os proteossomas, uma protease multicanalítica, são responsáveis pela degradação de produtos oxidados. Com o passar dos anos, a atividade dessa protease parece diminuir, provocando degradação incompleta das proteínas oxidadas, aumento de agregados proteicos e aceleração da disfunção celular. 7,8
A pele fotodanificada apresenta alterações importantes no componente celular e na matriz extracelular do tecido conectivo com acúmulo de elastina desorganizada e perda de colágeno, resultantes da ativação das metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs). 9 As MMPs medeiam os efeitos oxidativos dos raios ultravioletas, e o aumento da expressão das MMPs está relacionado à redução da síntese do colágeno e tecido conectivo. 5
Na sociedade atual, na qual há um culto à beleza, o envelhecimento cutâneo tem importante impacto psicoemocional, e, por essa razão, muitas terapias são desenvolvidas com finalidade de diminuir ou prevenir esse efeito. 5
Os retinoides tópicos, expressão usada para designar moléculas que apresentam ações biológicas características da vitamina A, são importantes para tratamento da pele fotodanificada, pois são capazes de melhorar a aparência cutânea ao produzir alterações moleculares e bioquímicas que levam às alterações visíveis. 5,10
A vitamina A tópica inibe expressão das MMP e estimula síntese de colágeno tanto na pele fotodanificada quanto na pele fotoprotegida. 5
Essas substâncias também aumentam a hidratação cutânea, e diferentes mecanismos são sugeridos para essa ação, incluindo deposição de glicosaminoglicanos na epiderme, compactação do estrato córneo e modificações na proliferação e espessamento epidérmico. 5 Os compostos retinoides melhoram a pigmentação cutânea, sendo sua ação na discromia da pele complexa e inclusiva de diversos mecanismos, como inibição da atividade da tirosinase, diminuição do tamanho das organelas celulares relacionadas com a síntese de melanina e inibição dos melanossomas. 5,11,12
Apesar de os retinoides tópicos serem efetivos em várias alterações cutâneas, alguns deles, como o ácido retinoico, apresentam eventos adversos locais, vistos especialmente durante o início do tratamento, incluindo descamação, eritema, ressecamento, queimação e prurido. O grau dessa intolerância varia entre pacientes e está muitas vezes relacionado ao veículo usado na fórmula. A irritação pode ser atenuada pela diminuição da exposição solar, evitando-se temperaturas extremas e pelo uso de cremes emolientes. 13
O retinaldeído é derivado da vitamina A, precursor natural do ácido retinoico com ação biológica e que apresenta boa tolerância ao ser usado no tratamento da pele envelhecida. Produz ações semelhantes às do ácido retinoico, mas com menor efeito irritante. 5,6,10
Além dos retinoides, outros produtos cosmecêuticos têm sido desenvolvidos com intuito de melhorar a pele fotoenvelhecida, entre eles as vitaminas e os produtos fitoterápicos. 14
Vitaminas são constituintes naturais da pele humana e fazem parte do sistema antioxidante que protege a pele do estresse oxidativo. 15 Há aumento do interesse no uso de vitaminas como antioxidantes naturais para ajudar na ação antioxidante. 15
A nicotinamida, também conhecida como niacinamida, é vitamina hidrossolúvel (vitamina B3) que é parte integral da coenzima nicotinamida-adenina dinucleotídeo (NAD). 14 A aplicação tópica de nicotinamida reduz perda de água transepidérmica, melhora a hidratação da camada córnea, aumenta a síntese de queratina e estimula a síntese de ceramidas. Também possui efeitos na redução de rugas, manchas hiperpigmentares, palidez e pele amarelada. 14,16,17
Vitaminas A e B3 têm demonstrado ação anti-inflamatória e antioxidante potente, e produtos que contêm essas substâncias já se mostraram efetivos no tratamento do envelhecimento cutâneo e também no tratamento de dermatoses inflamatórias como acne, alterações da pigmentação e cicatrização. 14,15 Existem evidências de que essas substâncias quando utilizadas de modo associado apresentam efeitos aditivos. No entanto, para se obter ação efetiva devem ser preparadas e combinadas em formulações apropriadas. 15
Fitoterápicos também se apresentam como importantes ingredientes para produtos cosmecêuticos. O extrato de Vitis vinifera, derivado da semente de uva, é flavonoide rico em proantocianidinas que são excelentes antioxidantesetambém diminuem os danos causados pelos radicais livres. 18,19 Nesse contexto, pesquisas clínicas e o incentivo ao uso de cosmecêuticos têm sido práticas crescentes na dermatologia moderna.
Realizado estudo clínico monocêntrico, aberto, prospectivo e interveniente aprovado por Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos. Foi conduzido de acordo com os princípios da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde. Recebeu aprovação de um Comitê de Ética antes de ser iniciado (CAAE n. 04450000142-10) e seguiu as Boas Práticas Clínicas.
Este estudo consistiu na aplicação de produto cosmético, à base de retinaldeído, nicotinamina e extrato de Vitis vinifera. Teve duração de 75 dias, durante os quais as voluntárias compareceram ao centro de pesquisa quatro vezes (D-15, D0, D30, D60) e fizeram uso do produto investigado ao longo de 60 dias.
O estudo previu a inclusão de 40 voluntárias. Participaram do ensaio clínico as voluntárias que consentiram mediante assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) após explicação completa do estudo. As voluntárias foram submetidas à avaliação dermatológica geral, verificando se atendiam aos critérios de inclusão necessários: mulheres com idade entre 25 e 40 anos, usuárias habituais de fotoprotetor facial, de fototipos I a IV de Fitzpatrick, com sinais de fotoenvelhecimento leve a moderado – Escala de Glogau de I e II –, livres de doenças que, a critério do investigador, pudessem interferir na avaliação do envelhecimento cutâneo, capacitadas a seguir o esquema de visitas e o tratamento instituído, e sem histórico sabido de reação alérgica aos componentes do produto investigado.
Também foram esclarecidas sobre as exigências durante o período do estudo e foram retiradas aquelas que durante o período não aderiram ao protocolo (deixaram de utilizar qualquer um dos produtos por cinco dias seguidos ou dez dias intercalados, durante os 60 dias previstos de uso do produto investigado). Foram considerados critérios de exclusão apresentar: qualquer dermatose, doença sistêmica ou necessidade de uso de medicamentos que atrapalhassem a avaliação clínica do tratamento em questão; exposição solar intensa durante o estudo e nos 60 dias anteriores; uso de drogas ilícitas; tabagismo; HIV positivas.
Nas quatro visitas as voluntárias foram submetidas a exame físico e avaliação dos sinais vitais. Nas visitas 1 (D-15) e 4 (D60), foi realizada biópsia cutânea com punch no 2 na área fotoexposta da face. Para análise da amostra retirada foram usadas estas colorações – fibras colágenas: tricrômio de Masson; fibras elásticas: Verhoeff; mucina: Alcian Blue.
Nas visitas 2, 3 e 4 foram obtidas medidas de corneometria, sebumetria e pHmetria (Derma Unit SSC3, CK eletronic GmbHÒ – Cologne, Alemanha), ultrassom da face (DUBÒUSB, SkinScanne – Luneburg, Alemanha) na região em que seriam realizadas as biópsias; e obtenção da foto do rosto através do aparelho Visia® (Canfiel System®– Fairfield, Estados Unidos).
O ultrassom analisou o padrão existente de fibras elásticas e colágenas. Esses resultados foram transmitidos para um programa de softwear que analisou os dados obtendo como resposta: "aumentou muito", "aumentou", "inalterado" e "diminuiu".
As fotos obtidas pelo aparelho Visia® analisaram as variáveis "manchas", "manchas UV", "manchas marrons", "área vermelha", "rugas", "textura", "poros" e "porfirina". Para cada variável foram analisados os parâmetros contagem, pontuação e percentil, sendo contagem o número de elementos; pontuação o tamanho total/área e intensidade desses elementos; percentil a comparação entre a voluntária e pessoas de iguais idade, sexo e fototipo. Também foi realizada avaliação de segurança através de um questionário de evento adverso.
Nas visitas 3 e 4 avaliou-se subjetivamente a tolerabilidade e foram realizadas avaliações clínicas, através de questionários de resposta subjetiva dos médicose uma autoavaliação realizada pela voluntária. No questionário de avaliações clínicas foram avaliados os parâmetros rugas, linhas finas, melanoses solares, outras hipercromias, eritema, flacidez da pele, hidratação, viço, oleosidade, suavidade ao toque e aparência geral. Os critérios avaliados pelo questionário de tolerabilidade e pelo questionário de resposta subjetiva dos médicos e pela própria voluntária estão apresentados nos quadros 1 e 2, respectivamente.
Em todo o trabalho, utilizaram-se testes estatísticos não paramétricos, posto que as variáveis não tinham distribuiçãopadrão normal (curva de Gauss), segundo teste de AndersonDarling. Estabeleceu-se para este estudo nível de significância de 0,05 (p<0,05), com intervalos de confiança de 95%. Para analisar as respostas obtidas pela corneometria, pHmetria, sebumetria e Visia® foram usados testes de Wilcoxon. Para analisar respostas obtidas dos questionários médicos e das voluntárias, da avaliação de eventos adversos, da avaliação subjetiva da tolerabilidade e do ultrassom utilizou-se teste de Igualdade de Duas Proporções.
Das 40 voluntárias incluídas, 36 completaram o estudo (90%), tendo uma voluntária sido excluída por evento adverso em decorrência do uso do produto investigado (ardor, vermelhidão e descamação de grau leve); uma por violação do protocolo; e duas por retirada do consentimento.
A análise dos questionários de autoavaliação das voluntárias revelou prevalência de ausência de eventos adversos em 83,3%. Além disso, mostrou predomínio na resposta "Excelente", entre D0 e D60, para parâmetros de agradabilidade, sendo 25% cheiro (p 0,058), 58,3% espalhabilidade (p 0,099) e 33,3% absorção. A análise dos questionários de tolerabilidade (eritema, ressecamento, descamação, coceira/ardor) não apresentou diferença estatística durante as visitas, indicando que o produto foi bem tolerado durante todo estudo. A ausência de diferença estatística para eritema indica que o produto não produziu qualquer reação que fosse traduzida por avermelhamento da pele.
Avaliações subjetivas das voluntárias revelaram aumento progressivo no número de voluntárias que responderam "Melhora acentuada", atingindo-se em D60 valores de 38,9% para rugas (p 0,006), 36,1% para linhas finas (p 0,029), 63,9% para flacidez (p 0,009), 66,7% para viço (p 0,018), 47,2% para melanoses solares (p 0,005), 47,2% para outras hipercromias (p 0,005) e 75% para aparência geral (p 0,002). Houve aumento no número de voluntárias que responderam "Melhora completa" para hidratação (11,1% em D60; p 0,04), oleosidade (13,9% em D60; p 0,088) e suavidade ao toque (13,9% em D60; p 0,020).
Avaliações subjetivas do médico revelaram elevação para resposta "Melhora moderada" em todas as visitas. Assim, em D60, obteve-se este resultado: 27,8% para rugas (p 0,032), 33,3% para linhas finas (p 0,009), 33,3% para flacidez (p 0,001), 30,6% para oleosidade (p 0,017), 75% para viço (p <0,001), 72,2% para sensação de suavidade ao toque (p <0,001), 72,2% para hidratação (p 0,001) e 80,6% para aparência geral (p 0,002) (Figura 1). Não houve diferença estatística para outras hipercromias, melanoses solares e eritema.
O ultrassom evidenciou aumento da quantidade de colágeno, demonstrado pelo padrão "Aumentou muito", em 77,8% das voluntárias entre D0 e D30 (p<0,001) e em 94,4% delas entre D0 e D60 (p<0,001) (Gráfico 1). Esses dados foram corroborados pela quantidade de colágeno que continuou aumentando até D60 (Figuras 2 e 3).
A biópsia cutânea revelou quantitativamente o aumento do percentual de fibras colágenas de, aproximadamente, 10% em relação à média inicial (p<0,001). As avaliações para fibras elásticas e mucina não evidenciaram diferenças estatísticas, uma vez que para a primeira houve variação de 14% (D -15) para 13,3% (D60), e a última apresentou porcentagem de 19,8% (D -15) e 22,6% (D60). A análise subjetiva, por sua vez, demonstrou aumento do percentual de fibras colágenas em 30,6% das voluntárias entre as visitas inicial (D-15) (Figura 4) e final (D60) (Figura 5). As avaliações de fibras elásticas e mucina permaneceram inalteradas em 61,1% e 94,4% das voluntárias, respectivamente.
As fotos obtidas pelo aparelho Visia® indicaram diferenças estatísticas significantes para contagem, pontuação e percentil de melhora nas variáveis "manchas", "rugas", "textura".
Na avaliação de "manchas" houve redução em contagem de 41,7 (D0) para 36 (D60) (p<0,001) e pontuação de 1,598 (D0) para 1,352 (D60) (p<0,001), além de melhora do percentil 60,9 (D0) para 68,3 (D60) (p<0,001). Para "manchas UV" encontrouse piora dos parâmetros contagem de 10 (D0) para 25,3 (D60) (p 0,001) e pontuação 0,25 (D0) e 0,654 (D60) (p 0,001).
Em relação a "manchas marrons", não ocorreu alteração na contagem.
Para "rugas" houve redução de contagem de 5,7 (D0) para 4,7 (D30) (p 0,041) estabilizando-se até D60. A pontuação manteve igual padrão: redução de 0,962 (D0) para 0,776 (D30) (p 0,023), estabilizando-se até D60. Em relação ao percentil de melhora, houve aumento de 73,4% (D0) para 77,3% (p 0,014) estabilizando-se após D30.
Na análise da "textura" constatou-se redução de contagem e pontuação entre todas as visitas. Para contagem os valores variaram de 350,7 (D0) para 295,6 (D30) (p 0,012) e, posteriormente, 267 (D60) (p 0,088); e na pontuação de 2,399 (D0) para 1,915 (D30) (p 0,015) e, após, 1,649 (D60) (p 0,043). Quanto ao percentil de melhora, houve aumento significativo entre todas as visitas sendo 57% (D0), 62,1% (D30) e 65,8% (D60).
Em "poros" também foi observada redução de contagem e pontuação entre todas as visitas, apresentando contagem de 201,5(D0), 184,5(D30) e 171,7(D60) e pontuação 1,556(D0), 1,356 (D30) e 1,253D(60). As "porfirinas" indicaram tendência de aumento entre as visitas, tanto para contagem como pontuação, porém, apenas em D0 e D60 essa diferença mostrou-se estatisticamente significante: contagem 17,2(D0) para 43(D60) (p 0,035) e pontuação 0,096 (D0) para 0,241 (D60) (p 0,040).
As medições de "sebumetria" demonstraram redução da oleosidade da pele entre D0 e D30 (de 72,74 para 58,45; p 0,016), com estabilização dos valores obtidos após os 30 dias. Diferenças estatísticas significativas também foram observadas em relação a "pHmetria". Houve redução entre D0 e D30 (de 4,91 para 4,75; p 0,018) e retorno aos parâmetros iniciais em D60. As medições de "corneometria" mantiveram-se constantes.
Em 1986, Kligman e colaboradores sugeriram, pela primeira vez, que o uso de derivado da vitamina A, o ácido retinoico ou tretinoína, era eficaz para tratamento do fotoenvelhecimento cutâneo. 20
Posteriormente, em 1988, Weiss e colaboradores demonstraram, em estudo duplo-cego controlado, que o uso de creme contendo 0,1% de isotretinoína era capaz de reduzir os efeitos do fotoenvelhecimento cutâneo como linhas de expressão e rugas. Porém, apontaram a ocorrência de diversos eventos adversos, entre eles, eritema, xerose, sensação de pinicação e queimação, além de inchaço. 21
A partir de então, outras fórmulas contendo tretinoína surgiram almejando serem mais bem toleradas. 22 No entanto, ainda é frequente na prática clínica diária o encontro de pacientes que não mantêm seu uso prolongado devido a esses efeitos colaterais. 23
Um precursor natural da tretinoína, o retinaldeído, começou a ser estudado com o intuito de verificar sua ação benéfica na atenuação do envelhecimento cutâneo produzindo menores efeitos colaterais. 24 Saurat, em 1994, demonstrou que o retinaldeído possuía efeito biológico na pele humana semelhante à tretinoína e ainda destacou que o composto era mais bem tolerado. 25
Em 1999, Creidi e colaboradores, por meio da análise de estudos abertos e controlados, comprovaram que o uso regular de cosméticos contendo retinaldeído era capaz de melhorar os efeitos do fotoenvelhecimento cutâneo sem, entretanto, causar eventos adversos. 23
Paralelo ao uso da vitamina A e seus derivados, outras vitaminas vêm-se destacando no mercado dos cosmecêuticos. Dentre elas ressalta-se a vitamina B3 (nicotinamida). 15
Assim como a vitamina A, a vitamina B apresenta importante ação antioxidante e anti-inflamatória, demonstrando-se, portanto, eficaz na melhora dos efeitos clínicos causados pelo fotoenvelhecimento. 14,15 Em estudo duplo-cego placebo controlado com 50 mulheres entre 40 e 60 anos utilizando produto contendo, isoladamente, nicotinamida a 5%, análises quantitativas de imagens computadorizadas, demonstraram redução em linhas finas e rugas de, aproximadamente, 5,5%, melhora na textura e clareamento da pele. 17
Outros produtos naturais, entre eles os fitoterápicos, também se mostram capazes de combater os efeitos do fotoenvelhecimento cutâneo. Entretanto, não sendo necessária a avaliação da eficácia clínica e segurança pela Food and Drug Administration (FDA), não é possível afirmar com segurança os benefícios a eles atribuídos. 19
A Vitis vinífera teve seu poder antioxidante demonstrado recentemente através do estudo realizado por Cornachionne e colaboradores. Esse estudo revelou também que o extrato do broto da Vitis vinífera apresentava, in vitro, maior poder antioxidante do que as vitaminas C e E, sendo, portanto, um excelente agente no combate ao danos cutâneos gerados pela formação de radicais livres. 18,19
A análise dos questionários subjetivos das voluntárias demonstrou prevalência de ausência de eventos adversos e boa tolerabilidade do produto, semelhante aos resultados obtidos por Saurat 25 e Creid e coloboradores. 23 Destaca-se no presente estudo o predomínio da resposta "Excelente" para os parâmetros de agradabilidade e a ausência de diferença estatística para o sinal eritema. Desse modo, pode-se inferir que o produto investigado, além de agradável, não produziu irritação cutânea, que poderia ser traduzida pela presença do eritema.
Os mesmos autores demonstraram ainda que o retinaldeído é capaz de melhorar aspectos clínicos do fotoenvelhecimento. 23,25 Resultados deste estudo, obtidos a partir das análises subjetivas dos questionários de médicos e voluntários, corroboraram os autores referidos ao demonstrar que o produto foi capaz de melhorar rugas, linhas finas, flacidez, viço e aparência geral.
O presente estudo foi capaz, também, de demonstrar objetivamente, através das fotos obtidas pelo aparelho Visia®, a eficácia do produto em reduzir "manchas", "rugas", "poros" e melhorar a "textura". Para "manchas" houve redução significativa do número de elementos (contagem), tamanho total/área e intensidade desses elementos (pontuação). Para "rugas", além da redução em contagem e pontuação, ocorreu melhora do percentil, ou seja, melhora clínica da voluntária em comparação às pessoas de iguais idade, sexo e fototipo. "Poros" e "textura", mantendo o padrão demonstrado para "rugas", apresentaram redução em contagem e pontuação, e simultaneamente melhoraram o percentil. Assim, fotos do aparelho Visia® demonstraram, de forma objetiva, melhora da aparência geral da pele.
A análise dessas fotos demonstrou piora dos parâmetros "manchas marrons" e "manchas UV". O mesmo não ocorreu nas avaliações subjetivas, uma vez que a análise dos questionários das voluntárias demonstrou melhora para melanoses solares e outras hipercromias.
Embora médicos e voluntárias tenham notado, durante as avaliações subjetivas, melhora da hidratação cutânea, as medidas de corneometria, que são objetivas, não corroboraram esses achados, uma vez que não ocorreram diferenças estatísticas significantes durante todo o estudo.
As medidas obtidas através da pHmetria demonstraram diminuição entre D0 e D30, retornando aos valores iniciais em D60. Esse aumento na acidez da pele, porém, tem relevância na hidratação cutânea, posto que a acidez cutânea tem a capacidade de controlar a coesão e integridade da camada córnea da epiderme, sendo essencial para estabelecer a permeabilidade da barreira epidérmica e consequentemente, a hidratação da pele. 26 Desse modo, apesar de a corneometria não ter demonstrado diferenças estatísticas significantes, talvez tenha ocorrido melhora clínica da hidratação provocada pela diminuição do pH cutâneo.
Houve redução da oleosidade da pele, avaliada pela sebumetria, entre as visitas D0 e D30, de acordo com o que já foi demonstrado na literatura. 27 Destaca-se que a formulação dermocosmética analisada não apresentou poder comedogênico e que não induziu a formação de acne, conforme observado na avaliação clínica.
Destacam-se também os resultados obtidos pelo ultrassom e pela biópsia cutânea, que demonstraram aumento na quantidade de colágeno da pele. Estudos anteriores já haviam sugerido que o uso do retinaldeído induz alterações morfológicas na pele. Porém, afirmavam ser necessária a realização de mais estudos para que tal fato fosse comprovado e detalhado. 23,25,28
O aumento da quantidade de colágeno evidenciado pela biópsia, avaliado de modo subjetivo, foi de 30,6% e foi superior ao valor demonstrado, em 1999, por Boisnic e colaboradores, 28 em cujo estudo houve aumento na quantidade de colágeno de 18,9% após uso de formulação contendo retinaldeído 0,05%. Porém, o estudo aqui focalizado não demonstrou aumento estatístico significante no número de fibras elásticas, enquanto Bosnic demonstrou aumento de 3,88%. Ressalta-se, porém, que Bosnic utilizou amostra menor (oito indivíduos), o que pode ter colaborado para a diferença estatística no estudo. Não foram encontrados na literatura pesquisada estudos que demonstrassem aumento na quantidade de colágeno através do ultrassom. Este estudo, todavia, demonstrou aumento da quantidade de colágeno em 94,4% das voluntárias, dado obtido pelas medidas com ultrassom.
Ao demonstrar que houve aumento das fibras colágenas por meio da biópsia cutânea e ultrassom, este estudo corrobora a hipótese de que o retinaldeído, isolado ou associado às duas outras substâncias, induz alterações morfológicas na pele.
Conclui-se que o produto contendo retinaldeído, nicotinamida e extrato de Vitis vinifera em sua formulação foi seguro no tratamento do fotoenvelhecimento em mulheres entre 25 e 40 anos. A presente formulação dermocosmética também melhorouváriosparâmetros do envelhecimento cutâneo, tais como rugas, linhas finas, flacidez, viço e aparência geral, avaliados subjetivamente por médicos e voluntárias e corroborados pela avaliação do Visia®, além de aumento da quantidade de colágeno demonstrado de forma subjetiva pelo ultrassom e biópsia. A formulação dermocosmética mostrou-se, portanto, uma opção no tratamento e na prevenção das manifestações cutâneas produzidas pelo fotoenvelhecimento.
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