Toxina botulínica e Fenômeno de Raynaud: terapia útil mas pouco lembrada para casos severos

Data de recebimento: 10/08/2019
Data de aprovação: 01/09/2019

Trabalho realizado no Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo – São Paulo (SP), Brasil
Suporte Financeiro: Nenhum
Conflito de Interesses: Nenhum

Abstract

INTRODUÇÃO: O fenômeno de Raynaud (FR) é uma resposta fisiológica exagerada dos vasos das extremidades, principalmente ao frio e ao estresse. Pacientes refratários ao tratamento clínico ou intolerantes aos seus efeitos colaterais podem ser tratados com injeção local de toxina botulínica.
OBJETIVO: Descrever a experiência do uso da toxina botulínica em casos severos de FR.
MÉTODOS: Estudo observacional, descritivo, retrospectivo e unicentrico de série de casos de FR graves tratados com toxina botulínica-A, no período de 2011 a 2015. Parâmetros de dor, dormência, cor e rigidez foram pontuados por escala visual analogica e comparados antes e depois do tratamento.
RESULTADOS: Melhora total da dor em 71,4% dos casos e parcial em 28,6%. A dormência desapareceu em 57,1% dos casos e melhorou em 42,9%. Houve regressão total da rigidez em 57,1% dos casos e melhora parcial em 28,6%. A cor foi completamente re- vertida em 57,1% dos pacientes. Houve cicatrização das ulcerações no único caso em que estavam presentes. Houve redução dos ataques isquêmicos em 85,7% dos casos. Não ocorreram complicações.
CONCLUSÕES: Este estudo sugere que o uso da toxina botulínica A em pacientes com fenômeno de Raynaud grave é opção terapêutica promissora.

Keywords: Doença de Raynaud; Toxinas botulínicas; Toxinas botulínicas tipo A

INTRODUÇÃO

O fenômeno de Raynaud (FR) é uma resposta fisiológica exagerada dos vasos das extremidades, principalmente ao frio e ao estresse emocional.¹ Tradicionalmente, caracteriza-se por três fases: palidez (vasoconstrição), cianose (decorrente da desoxigenação sanguínea) e vermelhidão (hiperemia reativa).²

A maioria dos casos de FR são classificados como primários ou idiopáticos e não estão associados a outras afecções. Menos frequentemente, o FR é classificado como secundário, estando associado a doenças como as do tecido conjuntivo, principalmente a esclerodermia sistêmica (ES).^3,4

A patogênese do FR primário está relacionada ao estímulo exacerbado dos receptores alfa-adrenérgicos presentes na musculatura lisa vascular, causando sua vasoconstrição. O FR primário pode ser controlado com medidas preventivas, afastando o paciente de fatores desencadeantes, tais como exposição ao frio, estresse, cafeína, medicações vasoconstritoras e tabagismo.^1,4 Por sua vez, no FR secundário, a presença de vasculopatias estruturais características das doenças associadas potencializa a redução do calibre dos vasos e torna tais pacientes mais propensos a desenvolver dor, dormência e complicações isquêmicas, como limitação funcional, úlceras digitais e amputações parciais dos dígitos, promovendo forte impacto na qualidade de vida.⁴

Na presença dos sinais e sintomas do FR, a despeito da adoção de medidas preventivas, opta-se pelo tratamento farmacológico, que é necessário para regulação da vasodilatação/vasoconstrição. Várias classes medicamentosas estão disponíveis, dentre elas: antiplaquetários, cilostazol, sarpogrelate, prostanoides orais e intravenosos, inibidores da 5-fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina e bosentana. No entanto, os bloqueadores dos canais de cálcio mantêm-se como terapia de escolha no tratamento desta condição.⁵ Quando os pacientes são refratários ao tratamento clínico ou quando não conseguem tolerar os efeitos colaterais, existem poucas terapias alternativas, incluindo o tratamento cirúrgico (simpatectomia periarterial) e, mais recentemente, o uso da injeção local de toxina botulínica (BTX).⁶

A toxina botulínica é um polipeptídeo composto por uma cadeia leve (50kDa) e uma cadeia pesada (100kDa) unidas por ligação dissulfeto. É produzida pela bactéria gram-negativa Clos- tridium botulinum e foi descoberta em 1897 por Emile van Er- mengen, na Bélgica. A primeira elucidação do mecanismo de ação como inibidor da liberação de acetilcolina nas junções neuromusculares foi descrita em 1949 por Arnold Burgen.⁷

Dos sete tipos de BTX existentes (A-G), dois (BTX-A e BTX-B) são utilizados com sucesso tanto na terapêutica dermatológica quanto na cosmiatria e, nos últimos anos, têm sido citados como opção terapêutica para casos de FR sintomáticos e refratários ao tratamento clínico. Isso porque atuam nos vários ra- mos da patogênese da doença, inibindo a vasoconstrição simpática adrenérgica ou colinérgica e agindo sobre vários neurotransmis- sores relacionados à dor, como norepinefrina, substância P, gluta-mato e proteínas relacionadas ao gene da calcitonina.^2,8-11

Tal uso foi reportado, pela primeira vez, em 2004, por Sycha et al, em dois pacientes com fenômeno de Raynaud severo e intratável. Estes pacientes demonstraram melhora do quadro de rigidez e dormência bem como aumento na perfusão digital.¹²

Em 2007, Vanbeek et al. descreveram uma série de 11 pacientes com fenômeno de Raynaud secundário a doenças do tecido conjuntivo. Nesse trabalho, as injeções foram realizadas apenas nos dedos acometidos, com recorrência precoce nos dedos não injetados, o que justificou mudança no protocolo de tratamento para aplicação em todos os dedos. Todos os pacientes receberam dose total de 100U/mão e demonstraram alívio da dor em até dois dias (queda do escore de dor de nove-10 para zero-dois). Nove de 11 pacientes obtiveram cura das ulcerações e dois foram submetidos a enxertos com sucesso.³

Em seguida, Fregene et al procuraram uniformizar a técnica de injeção em uma série de 26 pacientes. No entanto, a avaliação estatística não definiu um local de injeção específico com resultados superiores.¹

A maioria das publicações de toxina botulínica no FR mostra as experiências de países da América do Norte (USA e Canadá), Europa (França, Áustria e Inglaterra), Ásia (Japão e China) e América do Sul (representada apenas pela Colômbia). No entanto, até o momento, pesquisas nacionais sobre o assunto não foram encontradas.

OBJETIVO

Descrever a experiência do uso da toxina botulínica tipo A em pacientes portadores de fenômeno de Raynaud severo.

MÉTODOS

Estudo observacional, descritivo, retrospectivo e unicentrico de série de casos, conduzido de acordo com os princípios éticos da Declaração de Helsinki, o documento das Américas, obedecendo às diretrizes das Boas Práticas Clínicas (GCP) e leis locais do Brasil onde foi desenvolvido. Foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa (CEP) da instituição sob o número 3.510.407.

Foram selecionados pacientes, maiores de 18 anos, atendidos no Ambulatório de Colagenoses da Clínica Dermatológica do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo (HSPM), no período de junho de 2011 a julho de 2015, com os seguintes critérios de inclusão: diagnóstico prévio de FR clinicamente evidente e refratário ao tratamento clínico; aplicação da toxina botulínica para tratamento de FR no período citado; acompanhamento por, no mínimo, quatro meses pós-aplicação e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

Foram avaliados dados dos pacientes como sexo, idade, doença associada e seus respectivos tratamentos, tipo de toxina, dose e modo de aplicação bem como a mão tratada. Informações sobre dor, dormência, cor e rigidez foram pontuadas e avaliadas por meio da escala visual analógica (EVA) aplicada antes e após o tratamento. Os números de crises, regressão das ulcerações, tempo de seguimento e efeitos colaterais da BTX também foram registrados. Todas as informações foram coletadas dos prontuários do HSPM e transcritas numa tabela de coletas de dados confeccionadas pelos pesquisadores.

RESULTADOS

Foram encontrados sete pacientes do sexo feminino (100%), com idade média de 45 anos, variando de 31 a 56 anos. Todos haviam sido tratados com injeções de BTX-A nas faces laterais e mediais das bases de todos os quirodáctilos, conforme demonstrado na figura 1.

As doses aplicadas foram de 10UI/dedo em um caso (14,3%) e 5UI/ dedo em seis casos (85,7%). Todos os sete pacientes possuíam FR secundário a colagenoses (100%), sendo um caso de dermatomiosite (14,3%), um de lúpus eritemato- so sistêmico (14,3%), dois de esclerodermia sistêmica (28,55%), dois de doença mista do tecido conectivo (28,55%) e um de síndrome de Sjögren (14,3%). Os dados demográficos estão apresentados na tabela 1.

O seguimento médio foi de 11,4 meses, variando entre 4 e 18 meses. Houve melhora de 100% da dor em cinco dos sete casos (71,4%). Nos dois restantes (28,6%), essa melhora foi superior a 70%. Quanto à dormência, esta desapareceu após tratamento em quatro de sete casos (57,1%), e melhorou 70% ou mais em três casos (42,9%). Com relação à rigidez dos dedos, houve regressão total em quatro de sete pacientes (57,1%), melhora parcial maior que 50% em dois casos (28,6%) e não se alterou em uma paciente (14,3%). A cor, que estava relacionada à perfusão, foi completamente revertida de roxo para normal em quatro de sete casos (57,1%) e em três (42,9%) não houve mudança.

No único caso em que as ulcerações estavam presentes, houve cicatrização completa dentro de 90 dias pós-toxina. Com relação à frequência dos ataques isquêmicos, em seis mulheres (85,7%) a redução variou de 50 a 100% e em apenas um caso (14,3%) não se alterou. Não foram descritas complicações precoces ou tardias após procedimento em nenhum dos sete pacientes.

DISCUSSÃO

Desde a primeira descrição em 2004 por Sycha et al, vári- os autores vêm descrevendo resultados promissores no uso da toxina botulínica para casos refratários de FR.^1,3,5,8,11

Em nosso estudo, utilizamos a BTX-A para tratamento do FR em 100% dos pacientes, seguindo a tendência da literatura, por suas indicações já validadas. O sorotipo B foi utilizado em apenas um único estudo.^2,13 Segundo Kranz et al, em 2010, não haveria diferença na eficácia entre esses sorotipos, e somente a farmacocinética deles seria diferente. A BTX-A teria a vantagem de ter uma duração de ação mais longa (> 1 ano), diminuindo a frequência de injeções.¹⁴

A toxina botulínica é descrita em vários estudos que, em sua maioria, utilizam populações de pacientes heterogêneas, incluindo pacientes com FR primário (que, por definição, não se associa a uma doença subjacente do tecido conjuntivo) ou com FR secundário a outras doenças do tecido conjuntivo.^{1,3,4,7,8,12,15-17} Apenas cinco estudos focam especificamente no FR secundário à esclerodermia^2,13,18-20, limitando a interpretação das evidências para essa população de pacientes.¹⁹

Em nosso estudo, utilizamos um grupo heterogêneo de pacientes com FR secundário a cinco tipos diferentes de colag- enoses. Apenas um desses pacientes, que possuía esclerose mais severa, respondeu menos ao tratamento, à semelhança de uma única série de casos que sugere que indivíduos com esclero- dermia possam ser menos responsivos a injeções de BTX-A em comparação a outros pacientes com FR.⁸ Talvez isso se deva ao fato de, na esclerodermia, haver associação do vasoespasmo ao componente mecânico esclerótico da parede arterial que, teori- camente, poderia tornar este grupo mais propenso a sintomas graves, isquemias frequentes e complicações bem como reduzir sua resposta à toxina.^4,21,22

Todos os demais pacientes do nosso trabalho, incluin- do o caso menos severo de esclerodermia, obtiveram boa res -posta à BTX, sugerindo que este tratamento também é eficaz no FR secundário à esclerodermia^2,14,18-22 e às demais colagenoses.^{1,3,4,12,17,18,23}

Quanto à aplicação da toxina, não existe consenso so- bre diluições, locais de injeção e doses, que variam de acordo com os autores.^1-3,5 As doses utilizadas no nosso estudo seguem a tendência da literatura de 50 a 100U de BTX-A por mão descri- tas por Van Beek e Neumeister.^3,8

Fregene et al tentaram padronizar os locais de injeção, separando os pacientes em três categorias de aplicação, baseadas nos seus sintomas: feixes neurovasculares interdigitais; arco palmar superficial distal; e mão proximal, adjacente às artérias radial e ulnar no punho. No entanto, a avaliação estatística foi incapaz de encontrar um padrão de injeção melhor.^1,5

Assim, como as injeções digitais distais podem ser igualmente eficazes, existe atualmente a tendência de evitar a aplicação da toxina na região palmar, por estar associada a fraqueza muscular, mesmo sem significância estatística. Este efeito adverso, encontrado na literatura, está relacionado à difusão do neuromodulador à musculatura intrínseca da mão.^1,2,5 No nosso estudo, as injeções limitaram-se às faces laterais e mediais dos dígitos. Desta forma, a fraqueza muscular não foi observada em nossos casos.

A escolha da aplicação da toxina na base de todos os dedos (afetados ou não) de ambas as mãos, fooi justificada por um estudo prévio ter registrado casos de recorrência precoce nos dedos que não foram tratados quando as injeções restringiram-se apenas aos dígitos afetados.^3,5

Com relação ao quadro clínico do FR, as injeções de BTX-A mostraram resultados promissores na melhora da dor, da dormência, da rigidez, do número de crises, das ulcerações e da sensibilidade ao frio.^1,3,5,8,12

A redução do sintoma da rigidez pode ser explicada pela diminuição da contração muscular. Ao ser endocitada pelo terminal nervoso pré-sináptico, a toxina liga-se à proteína 25 associada ao sinaptossomo (snap-25 do complexo SNARE), inibindo-a e impedindo a mobilização e a exocitose das vesículas de acetilcolina na membrana nervosa terminal. Sem o estímulo colinérgico, as células musculares não se contraem, contribuin- do para o tratamento da rigidez observada nos pacientes.^2,23,11 Nossos resultados mostraram melhora deste sintoma, com regressão total em 57,1% dos pacientes e parcial em 28,6%, e foram coincidentes com a literatura.^{2,11,12,17,23}

Quanto à diminuição da dor e da dormência, estas também podem ser explicadas pela ação neuromuscular colinérgica, uma vez que as células musculares lisas vasculares também são inibidas, promovendo vasodilatação e reperfusão. No entanto, alguns autores questionam se haveria outros mecanismos envolvidos. Isto porque o efeito da toxina na modulação da dor e da dormência é imediato e não poderia ser explicado somente pela ação anticolinérgica, que necessitaria de um tempo maior para causar paralisia muscular e, consequentemente, restauração do fluxo. Assim, postula-se que a BTX-A atue também bloqueando vários neurotransmissores relacionados à despolarização das fibras C, que propagam a dor crônica, como norepinefrina, substância P, glutamato e proteínas relacionadas ao gene da calcitonina.^2,11,23

Outro possível mecanismo de ação é a inibição da expressão dos receptores alfa-2 adrenérgicos tanto nas paredes dos nervos periféricos cronicamente irritados por isquemia ou trauma quanto nas paredes dos vasos, suprimindo a vasoconstrição noradrenérgica induzida pelo frio. Além disso, foi relatado que, in vitro, a toxina reduziria o acúmulo intracelular de espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidas em resposta ao resfriamento, que são responsáveis por reforçar a expressão superficial dos receptores adrenérgicos. Por fim, a BTX-A poderia, ain- da, reduzir a dor ao inibir os canais de sódio ectópicos expres- sos cronicamente nos nervos irritados ou lesados por isquemia crônica em pacientes com FR.²⁰

A melhora da dor e da dormência com o uso de BTX-A foi relatada em duas séries de casos, que descreveram diminuição de ambos os sintomas em todos os pacientes avaliados.^12,18 Outros 16 estudos demonstraram redução da dor em 75% a 100% dos casos, mas sem avaliação da dormência.^{1-3,6-8,11,13,16,18-21,23-25} No nosso estudo a regressão total da dor ocorreu em 71,4% dos casos e melhora parcial nos 28,6% restantes. Já a dormência desapareceu em 57,1% dos pacientes e diminuiu parcialmente em 42,9%.

A normalização da cor dos dígitos com o uso da BTX-A também é descrita por alguns autores.^1,11,20,24 A vasodilatação proporcionada pelo neuromodulador leva à restauração do fluxo sanguíneo e à reperfusão dos dedos. Assim, os dígitos reassumem sua coloração rosada. No nosso estudo, 57,1% dos pacientes tiveram modificação completa da cor roxa para rósea, como mostra a figura 2.

Mecanismo de ação semelhante justifica os efeitos benéficos da BTX-A na cicatrização das úlceras digitais secundárias ao FR.⁵ Ao agir impedindo a desregulação entre vasoconstrição e vasodilatação existente no FR, a toxina interrompe o ciclo vicioso de isquemia-reperfusão (I/R). A reperfusão sanguínea levaria à infiltração de células inflamatórias e à produção de citocinas pró-inflamatórias no tecido previamente isquêmico, resultando em danos ao endotélio vascular, edema, estreitamento capilar, apoptose e necrose dos tecidos.^20,26,27

Estudo experimental mostrou que a injeção da BTX-A preveniu a formação de úlceras cutâneas, após indução do fenôme- no de I/R em modelo murino. A toxina reduziu a área de tecido hipóxico e o protegeu contra o estresse oxidativo e a apoptose celu- lar.²⁸ Outras 10 publicações relataram casos humanos de cicatrização das úlceras digitais secundárias ao FR com BTX-A.^{2,3,8,13,16-21,23,25} No único caso do nosso estudo em que as ulcerações estavam pre- sentes, houve fechamento completo das lesões dentro de 90 dias pós-toxina (Figura 3), seguindo os achados da literatura.

Com relação à frequência dos ataques isquêmicos, nossos resultados mostraram redução no número das crises e foram semelhantes aos encontrados em outros três trabalhos.^3,18,20 Embora o mecanismo de ação não seja bem estabelecido, acredita-se que a toxina atuaria reduzindo a expressão dos receptores alfa-2-adrenérgicos na superfície dos vasos. Assim, os pacientes tornar-se-iam menos responsivos às descargas simpáticas desencadeadas pelo frio e pelo estresse,⁷ estímulos considerados os principais provocadores da vasoconstrição e dos ataques isquêmicos no FR.¹

CONCLUSÃO

Em resumo, novas pesquisas ainda são necessárias para criação de consenso sobre doses, diluições e locais de injeção da BTX-A. E apesar da casuistica pequena, os resultados benéficos e rápidos da toxina observados na nossa série de casos sugerem que a medicação possa ser opção terapêutica promissora nos casos refratário de FR.

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES:

Elisa Raquel Martins da Costa Marques | 0000-0001-7067-9002
Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito.

Ada Regina Trindade de Almeida | 0000-0002-4054-2344
Concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados.

Vanessa Rocha de Moura Moreira | 0000-0002-0239-8919
Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Maria Victoria Suarez Restrepo | 0000-0002-2614-6011
Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.

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