Sociedade Brasileira de Dermatolodia Surgical & Cosmetic Dermatology

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ISSN-e 1984-8773

Volume 5 Número 3


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Artigos Originais

Estudo duplocego randomizado com lidocaína creme 4% e veículo na aplicação de toxina botulínica tipo A: análise da dor durante o procedimento e interferência na eficácia e duração do efeito

Doubleblind randomized study performed with 4% lidocaine cream and vehicle in the application of type A botulinum toxin: analysis of the pain during the procedure and of the interference with the efficacy and duration of the effect


Geraldo Magela Magalhães1; Maria de Fátima Melo Borges2; Amanda Gomes Dell'Horto3; Denise de Borba Carvalho3; Marcela Mattos Simões Mendonça3; Marcos Alvarenga de Souza Júnior3

1. Professor adjunto-A de dermatologia da Escola de Medicina da Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP) - Ouro Preto (MG); preceptor do Ambulatório de Cosmiatria da Santa Casa de Belo Horizonte - Belo Horizonte (MG), Brasil
2. Preceptora do Ambulatório de Cosmiatria da Santa Casa de Belo Horizonte - Belo Horizonte (MG), Brasil
3. Médicos dermatologistas - Belo Horizonte (MG), Brasil

Data de recebimento: 05/08/2013
Data de aprovação: 25/08/2013
Suporte financeiro: A toxina botulínica BoNT-A Speywood Unit foi fornecida pela Galderma Brasil, Ltda e o creme veículo placebo pela Amphora Farmácia de Manipulação.
Conflitos de interesse: Nenhum
Trabalho realizado no Ambulatório de Dermatologia da Clínica Dermatológica da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte - Belo Horizonte (MG), Brasil.

Correspondência:
Dr. Geraldo Magela Magalhães
Avenida do Contorno, 4747 sala 904 - Funcionários
30 110-090 - Belo Horizonte - MG
E-mail: germagela@ig.com.br

 

Resumo

Introdução: A dor durante a injeção da toxina botulínica pode representar, para alguns pacientes, uma limitação à realização do procedimento. Há dúvidas se o uso de anestésico tópico diminui a dor ou interfere no efeito e duração do tratamento. Objetivos: Objetiva-se estudar o efeito da lidocaína 4% creme no controle da dor durante aplicação da toxina botulínica BoNT-A - Speywood Unit, comparando-a ao veículo. Ademais, deseja-se verificar se o referido creme influencia o resultado e a duração do tratamento. Métodos: Estudo experimental, prospectivo, duplo-cego e randomizado. A dor foi avaliada por escala de graduação numérica compartimentada (EGNC), e o efeito, pela escala qualitativa de contração de quatro pontos. Resultados: avaliando-se a escala de dor observaram-se valores maiores no grupo placebo quando comparado ao grupo que usou anestésico, com diferença estatisticamente significativa.Além disso, não houve diferença estatística na eficácia e na duração do efeito ao longo das semanas 4, 8, 12 e 16. Conclusões: A toxina BoNT-A - Speywood Unit mostrou-se eficaz e segura para tratamento de rugas glabelares e frontais.A aplicação de anestésico tópico (lidocaína 4% creme) reduziu a dor durante o procedimento sem interferir na eficácia e duração do efeito da referida toxina.

Palavras-chave: TOXINAS BOTULÍNICAS TIPO A, LIDOCAÍNA, DOR, TERAPÊUTICA.

INTRODUÇÃO

Em 1817, Justinus Kerner descreveu pela primeira vez os sintomas de uma paralisia progressiva de alta letalidade associada à ingestão de salsicha, denominada posteriormente botulismo (do latim botulus, salsicha).1 Em 1895, Emile van Ermengen descreveu o agente bacteriano responsável pela doença e o mecanismo de ação tóxica do agente.1

A toxina botulínica é uma das mais potentes toxinas bacterianas conhecidas, produzida pelo Clostridium botulinum, uma bactéria anaeróbia gram-positiva, em forma de esporo, encontrada comumente no solo e em ambientes marinhos. Oito sorotipos imunologicamente distintos têm sido identificados. Deles, sete sorotipos (A, B, C1, D, E, F e G) são neurotoxinas. Embora todas as neurotoxinas sejam capazes de reduzir a liberação de acetilcolina pela placa motora, variam em tamanho, biossíntese celular e mecanismo de ação. O sorotipo A é o de maior potência bloqueadora neuromuscular, com raros efeitos sistêmicos, sendo utilizado há vários anos com diversos objetivos terapêuticos, e o primeiro a ser fabricado para uso clínico.2 Em 1980, o relatado sorotipo foi introduzido na prática médica para o tratamento de estrabismo.3

Em 1982, em estudo multicêntrico sobre o uso da toxina botulínica tipo A para correção do estrabismo e outros problemas musculares faciais, um dos pacientes tratados relatou a diminuição das rugas da glabela. Esse foi o marco inicial do tratamento das rugas glabelares com o referido produto, e em 1988, os seus resultados foram publicados.4 Desde então, a toxina botulínica vem sendo cada vez mais utilizada, de forma isolada ou associada a outras técnicas de rejuvenescimento facial, sendo atualmente um dos principais procedimentos realizados pelo dermatologista no consultório.2

Diversas toxinas botulínicas encontram-se disponíveis no mercado para uso clínico: abobotulinumtoxinA (Dysport®, Ipsen Biopharm Limited - Reino Unido), onabotulinumtoxinA (Botox,® Allergan, Inc.,Irvine, CA), incobotulinumtoxinA (Xeomin® Merz Pharma, Frankfurt),5 Lanzhou tipo A - LBTXA (Prosigne, Cristália, China),6 entre outras.Trata-se de produtos produzidos a partir de diferentes cepas de bactérias e que sofrem processos diversos de purificação e estabilização, resultando em propriedades químicas e biológicas diferentes.7 A abobotulinumtoxina (Dysport - Ipsen Biopharm Limited - Reino Unido), um derivado da toxina botulínica A, é utilizada na Europa para correção ou atenuação de rugas faciais há mais de duas décadas, e em abril de 2009 seu uso foi aprovado nos EUA pelo FDA. Ela é quantificada em Speywood Units (s.U.), e coletivamente referenciada como BoNT-A (Speywood Unit).8 O produto é comercializado em frascos de 300s.U e 500s.U.8,9

As doenças neuromusculares, o uso de aminoglicosídeos e drogas anticolinérgicas, gravidez e lactação, e alergia ao leite de vaca são contraindicações relatadas. A expectativa de resultado fora da realidade é contraindicação relativa e deve ser bem avaliada pelo médico.10

Alguns efeitos adversos associados ao uso da toxina botulínica tipo A, no tratamento de rugas dinâmicas no terço superior da face, foram descritos: cefaleia, edema facial, sensação de intumescimento facial, ptose palpebral, ptose da sobrancelha, dor e contusão local, prurido e náusea pouco intensos.6 Dor local no momento do procedimento representa um dos efeitos colaterais mais importantes e limitantes da técnica.6,10

A dor durante a injeção da toxina pode representar, para alguns pacientes, uma limitação à realização do procedimento.A anestesia tópica, sob a forma de creme dermatológico, oferece analgesia não invasiva e relativamente segura em vários procedimentos dermatológicos, tais como preenchimentos, curetagens, eletrocauterizações, aplicações de laser e de toxina botulínica, entre outros.11,12 A droga-padrão utilizada é a lidocaína 4% creme.12

Este estudo objetiva verificar se o uso de lidocaína 4% em creme modifica a dor durante a aplicação de toxina botulínica. Ademais, intenta estudar se o referido creme influi no resultado e duração do tratamento.A escassez de relatos científicos sobre a influência do uso do creme anestésico e sobre o efeito do tratamento justifica sua realização.

 

MÉTODOS

Trata-se de estudo experimental, prospectivo, duplocego e randomizado, realizado no Ambulatório de Cosmiatria da Clínica Dermatológica da Santa Casa de Belo Horizonte, Minas Gerais, em pacientes ambulatoriais portadores de linhas faciais hiperfuncionais glabelares e frontais, no período de 20/04/2012 a 24/08/12.

Quinze pacientes foram incluídas no estudo. O trabalho foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa, e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

As pacientes foram randomizadas: metade da região glabelar e frontal recebia creme anestésico tópico (lidocaína 4% em creme), aplicado sobre os pontos de injeção, e a outra metade recebia veículo creme (Figura 1).

Cada frasco, contendo 500s.U. de abobotulinumtoxinA (Dysport,® Ipsen Biopharm Limited - Reino Unido), foi diluído em 2ml de solução salina a 0,9% sem conservantes, resultando em concentração de 250s.U./ml. A seringa utilizada para a diluição foi a BD ultrafine II 100UI, e todos os frascos utilizados foram do mesmo lote (D31307 validade 05/2013). A aplicação foi realizada logo após a diluição.

Cada paciente recebeu 100s.U. de BoNT-A de tratamento, assim distribuídos: oito pontos no músculo frontal, cada um deles com 5s.U. (0,02ml da diluição), totalizando 40s.U., e cinco pontos glabelares, totalizando 60s.U. (um ponto no músculo procerus - 20s.U., 0,08ml da diluição; e quatro pontos nos músculos corrugadores - 10s.U., 0,04ml cada ponto). Para a injeção foram utilizadas seringas BD ultrafine II 30 UI.

O estudo foi duplo-cego. As aplicações do anestésico tópico e do veículo foram realizadas por um pesquisador assistente. A injeção da toxina botulínica foi realizada pelo pesquisador principal, que também era responsável pela avaliação da eficácia e duração do efeito da toxina botulínica, e que não tinha conhecimento da área tratada com anestésico tópico ou placebo.

As pacientes foram avaliadas, logo após o procedimento, para verificação da dor, através da escala de graduação numérica compartimentada (EGNC)13 e nas semanas 4, 8, 12 e 16, para eficácia e duração do efeito do tratamento, através de análise fotográfica e escala qualitativa de contração de quatro pontos.14,15

A análise fotográfica foi realizada a cada visita, sendo os pacientes fotografados em repouso e contração máxima dos músculos. Todas as fotografias foram retiradas com a mesma câmera digital e foram respeitados parâmetros relativos a local, fundo e distância.

Foram observados os seguintes critérios de inclusão: mulheres portadoras de linhas hiperfuncionais glabelares e frontais; idade superior a 18 anos e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

Foram observados os seguintes critérios de exclusão: mulheres grávidas e lactantes; pacientes portadoras de infecção no sítio de aplicação; pacientes com hipersensibilidade conhecida a um dos constituintes do creme anestésico ou da toxina botulínica; pacientes com instabilidade psicológica e desejos irreais em relação ao tratamento; pacientes que dependem da mímica para o trabalho; pacientes portadoras de doenças neuromusculares como miastenia gravis ou síndrome de Eaton-Lambert; pacientes em uso de medicamentos como aminoglicosídeos, penicilamina, quininas ou inibidores dos canais de cálcio.

As variáveis estudadas, dor e grau de paralisia, foram analisadas de acordo com a presença ou não do anestésico. Inicialmente foi realizada uma caracterização da amostra estudada por meio de tabelas de distribuição de frequências e medidas de tendência central e variabilidade. Para verificação da existência de diferença entre os grupos - controle (placebo) e experimental (anestésico) - foram utilizados os testes Qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher na comparação das proporções. Para comparação das variáveis contínuas foi utilizado o teste não paramétrico de Mann-Whitney adequado para comparação de dois grupos. Para avaliar a concordância entre a avaliação do médico e do paciente foi utilizado o coeficiente de correlação intraclasse. Em todas as análises foi considerado o nível de significância de 5%. Foi utilizado o software SPSS 15.0.

 

RESULTADOS

Foram avaliadas 15 pacientes com idade entre 26 e 52 anos, média de 37 anos (Tabela 1).Todas eram de procedência urbana (resultado não apresentado na tabela). A maior parte tinha fototipo III (46,7%), e 73,3% delas nunca fumaram.A prevalência de doença de pele prévia foi de 20%, 73,3% de doença ativa e 66,7% de doença sistêmica. Ressalta-se que a doença de pele prévia relatada foi acne e a doença ativa, melasma. Como doenças sistêmicas foram informadas hipertensão arterial, asma, lúpus e síndrome NEM-2 A. O uso de medicamentos foi relatado em 66,7% dos casos, sendo o anticoncepcional o medicamento mais declarado. A maioria das entrevistadas relatou uso prévio de toxina botulínica (73,3%), e apenas uma paciente (6,7%) mencionou reação adversa.

De acordo com os resultados apresentados na tabela 2 os valores de tempo de anestesia foram idênticos nos dois grupos estudados, com média de 42 minutos, mínimo de 30 e máximo de 54. Já na escala de dor observaram-se maiores valores médios e medianos no grupo placebo quando comparado ao grupo anestésico, e essa diferença foi estatisticamente significativa (valor-p<0,05).

De acordo com os resultados apresentados na tabela 3, na semana 4, pela avaliação do médico, tanto o grupo anestésico quanto o grupo placebo receberam escore 4. Pela avaliação das pacientes nessa mesma semana 80% do grupo anestésico e 86,7% do grupo placebo tiveram escore 4. Na semana 8 ambos os grupos tiveram escore 4 na avaliação do médico. Na avaliação das pacientes, receberam esse escore 60% do grupo anestésico e 46,7% do grupo placebo. Nas semanas 12 e 16, observou-se percentual idêntico na comparação entre os dois grupos. A prevalência de escore 4 foi de 13,3% para ambas as semanas tanto na avaliação do médico quanto naquela feita pelas pacientes. Em nenhuma das avaliações houve diferença significativa entre os grupos (valores-p>0,05).

A tabela 4 demonstra a concordância entre as avaliações realizadas pelo médico e pelas pacientes. Por se tratar da concordância de duas variáveis ordinais (avaliação do médico x avaliação da paciente) foi utilizado o coeficiente de correlação intraclasse. Para as semanas 4 e 8 não foi possível realizar a estimativa devido à falta de variabilidade na avaliação do médico (que atribuiu nota 4 a todas as pacientes).

Já para a semana 12 a concordância entre as duas avaliações pode ser classificada como moderada (0,517) e para a semana 16 a concordância foi boa (0,764).

 

DISCUSSÃO

A média de idade do grupo tratado foi de 37 anos, variando de 26 a 52 anos. Esse dado reforça o uso da toxina botulínica para correção de rugas hiperfuncionais da musculatura facial, mais frequente na referida faixa etária. Apenas uma paciente (6,7%) relatou reação adversa ao tratamento realizado: dor local durante três dias nos pontos da aplicação e sensação de "afundamento" da sobrancelha, o que não foi confirmado pelo exame clínico dermatológico.

A escala visual análoga (EVA) e a escala de graduação numérica compartimentada (EGNC) são comumente usadas para avaliar a intensidade e a gravidade da dor. Seu uso é justificado pela reprodutibilidade, e podem ser utilizadas tanto na clínica quanto na pesquisa.A EVA consiste em uma linha reta, não numerada, de dez centímetros, apresentada em uma folha em branco, em que a extremidade esquerda significa ausência de dor e a extremidade direita, a maior intensidade de dor percebida pelo paciente. É uma das escalas mais utilizadas para mensurar a dor patológica com objetivos científicos, pois permite minimizar o aspecto subjetivo.A outra variação desse tipo de escala seria a EGNC, em que há numeração de 0 a 10, em ordem crescente da esquerda para a direita, dentro de um quadro. O valor mínimo mensurado significa ausência de dor, e o valor máximo, maior intensidade de dor; o paciente escolhe o número que melhor representa a sua percepção de dor.13

Em países em desenvolvimento, a melhor opção de escala é a EGNC, que apresenta maior facilidade de interpretação e, portanto, maior acessibilidade aos pacientes de baixo nível de escolaridade. Na EGNC, a dor é expressa em números, e os pacientes tendem a preferi-la no momento de quantificar a sua dor;13 neste estudo, foi a escala escolhida para a avaliação da dor.

Observou-se uma redução importante da dor no grupo tratado com anestésico tópico em relação ao placebo: no primeiro grupo a média de dor foi 2,8 e no segundo 6,7 (p<0,001%). O grupo placebo sentiu 2,4 vezes mais dor que o grupo anestésico. O tempo de anestesia variou de 30 a 54 minutos com média de 42 minutos.

Alguns trabalhos testaram a eficácia e segurança do uso de lidocaína tópica na aplicação de toxina botulínica. Baumann et al. em 2010 avaliaram 26 pacientes em relação a dor durante a aplicação de toxina botulínica. Concluíram que há redução da dor estatisticamente significativa com eficácia comprovada quando da aplicação de lidocaína 4% antes do procedimento.12 Carruthers A. et al. também verificaram em 2005 igual eficácia em estudo duplo-cego randomizado que envolveu 24 pacientes.16 Essas observações foram confirmadas pelo presente estudo.

Objetivou-se, ademais, estudar a interferência do uso do anestésico tópico na eficácia e duração do efeito do tratamento com a BoNT-A (Speywood Unit). Existe variabilidade anatômica da musculatura nas regiões frontal e glabelar, o que tem gerado interesse e impulsionado a realização de estudos recentes que descrevem diferentes padrões de contração nessas áreas. Esses estudos têm reforçado a necessidade de individualização dos pontos de aplicação da toxina botulínica, baseado nessas variações anatômicas.17,18 Para padronização utilizaram-se doses e pontos de aplicação convencionais para o tratamento das regiões glabelar e frontais, seguindo dados da literatura.1,8 Em estudo recente, consenso internacional para uso da toxina botulínica tipo A (BoNT-A - Speywood Unit), a dose recomendada para região frontal variou de 20 a 60s.U. e para região glabelar foi de 50s.U.8 Neste estudo, usamos doses de 40s.U. para região frontal e 60s.U. para região glabelar.

A mobilidade muscular foi avaliada pelo médico e pelo paciente, a cada visita, utilizando-se uma escala qualitativa de quatro pontos (1 = inalterado, 2 = levemente reduzida, 3 = moderadamente reduzida, 4 = muito reduzida).14,15 O médico avaliou as pacientes diretamente, e as voluntárias se observaram em espelhos.

Não houve diferença estatística na eficácia e na duração do efeito quando comparados os grupos placebo e anestésico, ao longo das semanas 4, 8, 12 e 16, conforme se pode observar na tabela 3. A mesma tabela fornece importantes informações sobre a duração da paralisia muscular ao longo do estudo. Observa-se que na semana 16, 66,6% das pacientes apresentavam a contração muscular moderadamente reduzida (valor = 3) ou muito reduzida (valor = 4), independentemente do lado anestésico ou veículo, segundo a avaliação do médico. Na avaliação das pacientes, essa proporção ficou em 53,3%.

A concordância entre as observações relativas à diminuição da contração muscular avaliadas pelo médico e pelas pacientes, na semana 16, foi boa (o coeficiente de correlação intraclasse = 0,764). Isso demonstra que não houve, ao final de quatro meses, diferenças importantes na avaliação do efeito da BoNT-A - Speywood Unit entre o médico e a paciente.

 

CONCLUSÕES

A toxina BoNT-A - Speywood Unit mostrou-se eficaz e segura para tratamento de rugas glabelares e frontais. A aplicação de anestésico tópico (lidocaína 4% creme) reduziu a dor durante o procedimento. Ademais, não houve interferência do mesmo na eficácia e duração do efeito da referida toxina.

 

AGRADECIMENTO

À Galderma pelo fornecimento da toxina botulínica BoNT-A - Speywood Unit e à Amphora Farmácia de Manipulação, na figura da farmacêutica responsável Sra. Karina de Sá Pedras, pela manipulação do veículo.

 

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