Eficácia do creme com ácido tranexâmico a 4% e laser QS Nd: YAG 1064 nm de baixa fluência no melasma: um estudo duplo-cego, randomizado e controlado

Data de recebimento: 30/06/2020
Data de aprovação: 07/09/2020

Suporte Financeiro: Nenhum.
Conflito de Interesses: Nenhum.

Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Diponegoro University e no Hospital Dr. Kariadi Semarang, Indonésia.

Abstract

INTRODUÇÃO: O melasma é uma hiperpigmentação simétrica adquirida que afeta mais comumente as áreas expostas ao sol.
OBJETIVO: Este estudo tem como objetivo provar a eficácia do tratamento com creme com ácido tranexâmico a 4% em pacientes com melasma tratados com laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência.
MÉTODOS: Os sujeitos do estudo foram divididos em dois grupos, A e B, que receberam terapia a laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência dia inicial do estudo, e após 4 e 8 semanas. O grupo A recebeu creme com ácido tranexâmico a 4% (AT) e o grupo B recebeu creme com placebo, aplicado duas vezes ao dia durante 12 semanas. A avaliação utilizou as pontuações MASI e MELASQoL.
RESULTADOS: O resultado mostrou que o creme AT a 4% foi eficaz na redução dos escores MASI e MELASQoL em pacientes com melasma tratados com laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência.
CONCLUSÕES: O creme AT 4% foi eficaz na redução dos escores MASI e MELASQoL em pacientes com melasma tratados com laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência.

Keywords: Creme para a Pele; Melanose; Terapia a Laser

INTRODUÇÃO

A palavra “melasma” tem sua origem no grego melas, que significa manchas pretas, ou chloazein, que significa verde. O melasma é mais comum em mulheres do que em homens. Este distúrbio é crônico e tende a ser recorrente.^1,2 O melasma ocorre principalmente em pessoas com peles tipos III-V na escala Fitzpatrick III-V, que vivem em áreas com luz ultravioleta de alta intensidade.³

O melasma pode afetar todas as raças, especialmente asiáticas, hispânicas, latino-americanas e árabes. Handel et al mencionou uma prevalência de melasma no Brasil de 8,4% dos casos de dermatologia, assim como na população árabe em Detroit (Estados Unidos) de 14,5% e na população latina no Texas (Estados Unidos) de 8,8%.⁴ O melasma cobre 50% dos casos estéticos na Ásia.^5,6 A incidência de melasma no sudeste da Ásia foi de 40% nas mulheres e 20% nos homens.⁵ Na Indonésia, a proporção de mulheres e homens que sofrem de melasma é de 24:1.⁷

A patogênese do melasma não está clara até agora. Os principais fatores predisponentes incluem exposição genética, exposição ultravioleta e fatores hormonais.^2,3 As características clínicas do melasma são máculas marrons, marrom-escuras ou pretas, simétricas, únicas ou múltiplas, com bordas irregulares, que são encontradas na testa, têmpora, lábio superior, bochechas e outras partes expostas à luz solar. Com base na distribuição das lesões, o melasma é dividido em três padrões distintos: centrofacial (65%), malar (20%) e mandibular (15%).^8,9

Lâmpadas de Wood e exame histopatológico podem ser utilizados para determinar a profundidade do pigmento do melasma. O melasma com base no exame da lâmpada de Wood é dividido em três tipos: epidérmico, dérmico e misto.⁷ A pesquisa que avalia a validade da lâmpada de Wood para identificar padrões de melasma em comparação com a histopatologia demonstrou nível de sensibilidade, baixa especificidade e baixa precisão (46%) em todos os três tipos de patologia do melasma.¹⁰

Os princípios básicos do manejo do melasma são suprimir a proliferação de melanócitos, assim como inibir a formação e aumentar a degradação dos melanossomas.⁸ A pesquisa sobre a terapia do melasma foi realizada com resultados variados. No entanto, até agora, não houve uma única terapia eficaz com resultados satisfatórios.^11,12

O ácido tranexâmico é um derivado sintético do aminoácido lisina, que atua reduzindo a atividade da tirosinase nos melanócitos envolvida na melanogênese.^11,13 O ácido tranexâmico pode ser administrado sistemicamente ou topicamente; no entanto, eventos adversos graves foram relatados com o ácido tranexâmico quando administrado sistemicamente, sendo mais seguro quando administrado topicamente.¹⁴

O laser Q-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet (QS Nd:YAG) 1064 nm, de baixa fluência, é uma das modalidades utilizadas na terapia do melasma, por meio de um mecanismo subtermolítico. Pesquisas sobre o laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência no melasma foram feitas, mas altas taxas de recorrência após a terapia a laser e resultados ruins em longo prazo são mostrados quando esse laser é usado como monoterapia.¹⁵ Alguns dos pesquisadores concluíram que, para obter melhores resultados no tratamento do melasma com o laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência, ele deve ser combinado com outras terapias, incluindo agentes tópicos, como o ácido tranexâmico.¹⁶

A combinação de pesquisa de creme de ácido tranexâmico a 4% e laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência não foi realizada na Indonésia, levando a uma alta taxa de recorrência no melasma e vários eventos adversos decorrentes do tratamento. Portanto, a terapia combinada eficaz com mínimo efeitos é necessária. Com base nisso, um estudo foi realizado com a intenção de comprovar a eficácia do creme de ácido tranexâmico a 4% no melasma associado ao laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência.

A diferença entre este estudo e pesquisas anteriores conduzidas por Laothaworn et al. está no desenho da pesquisa e no número da amostra (até 16 pessoas), além da forma como os assuntos foram tratados. A duração do tratamento foi de 12 semanas, e os parâmetros avaliados neste estudo foram as pontuações MASI e MELASQoL.

MÉTODOS

Este é um estudo duplo-cego, randomizado, controlado, de dois grupos, pré e pós-ensaio clínico. Os critérios para a população deste estudo foram todos os pacientes com melasma que buscaram tratamento na Clínica de Dermatologia e Venereologia do Hospital Nacional de Diponegoro no período de agosto a outubro de 2019. Os sujeitos do estudo incluíram 16 pacientes com melasma diagnosticados clinicamente e pelo exame da lâmpada de Wood, com mais de 20 anos de idade, que apresentavam pele tipo IV-V pela escala Fitzpatrick, e que estavam dispostos a participar do estudo e obter terapia por meio da pesquisa. Os pacientes receberam uma explicação sobre o procedimento terapêutico e assinaram o consentimento livre e esclarecido.

Os critérios de exclusão incluíram história de alergia ao ácido tranexâmico, gravidez ou amamentação, uso de contracepção hormonal, infecção ativa na área do melasma e história de hipertrofia ou cicatriz queloide. Pacientes com histórico de consumo de retinoide oral ou utilizando produtos de tratamento de clareamento facial tópico deveriam ter interrompido pelo menos um ano e um mês antes da primeira visita, enquanto pacientes com histórico de terapia com ácido tranexâmico oral de procedimentos cosméticos na face (laser, dermoabrasão, peelings químicos) deveriam ter interrompido pelo menos 6 meses antes da primeira consulta.

A seleção dos sujeitos da pesquisa foi feita por amostragem consecutiva, realizada na chegada do paciente, e foi realizada a randomização em bloco. Os sujeitos do estudo foram divididos em dois grupos: A e B. Ambos os grupos receberam terapia a laser Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência no primeiro dia, na quarta e na oitava semanas. Após receber terapia a laser, o grupo A recebeu creme de ácido tranexâmico a 4% e o grupo B recebeu creme placebo, aplicado duas vezes ao dia por 12 semanas. As pontuações MASI e MELASQoL foram avaliadas em ambos os grupos no início do estudo e após 12 semanas.

Os parâmetros do escore MASI são expressos como média e desvio padrão porque são normalmente distribuídos, enquanto os escores MELASQoL são expressos como medianas, valores mínimo e máximo devido à distribuição anormal. O teste de normalidade foi realizado pelo teste de Shapiro-Wilk, pois o tamanho da amostra incluiu uma amostragem pequena (número de amostras <50).

A hipótese testou a diferença média dos escores MASI antes e depois do tratamento, sendo avaliada com teste t pareado. O teste de hipótese de diferenças nos escores MASI e escores delta MASI entre os grupos de tratamento e controle foi realizado por um teste t não pareado.

O teste de hipótese das pontuações médias do MELASQoL antes e depois do tratamento foi verificado com Wilcoxon. O teste de hipótese das diferenças no escore MELASQoL entre os grupos de tratamento e controle foi realizado com o teste de Mann-Whitney. A diferença nos escores delta MELASQoL entre os grupos de tratamento e controle foi realizada por um teste t não pareado.

As diferenças foram consideradas significativas se p <0,05. A análise de dados usou o programa IBM SPSS 25 ver.

O protocolo do estudo recebeu aprovação ética da Comissão de Ética em Pesquisa em Saúde da Faculdade de Medicina da Universidade de Diponegoro com o nº.222/EC/KEPK/FK UNDIP/V/2019.

RESULTADOS

Sujeitos do estudo: Até 16 pessoas completaram todas as séries de terapias neste estudo. O número de indivíduos no grupo de tratamento e controle durante o estudo é apresentado na Figura 1.

Os sujeitos da pesquisa foram 16 pessoas com melasma com nove pessoas apresentando distribuição centrofacial (56,3%) e sete pessoas com distribuição malar (43,7%). Os resultados do exame com a lâmpada de Wood encontraram um tipo misto de melasma em 13 pacientes (81,3%), seguido por tipos epidérmicos em até três sujeitos (18,2%).

Os escores da análise MASI em ambos os grupos são mostrados na gráfico 1, que apresenta uma diminuição nos escores MASI em ambos os grupos.

A pontuação MASI média do grupo de tratamento no início do estudo foi de 14,6 ± 8,40; no final do estudo, caiu significativamente para 7,3 ± 5,12 (p = 0,001; teste t pareado), e a média da pontuação MASI do grupo de controle no início foi de 18,8 ± 7,53 e também caiu significativamente para 17,6 ± 7,76 ( p = 0,007; teste t pareado).

No início, a média do escore MASI no grupo de tratamento foi de 14,6 ± 8,40, inferior ao escore do grupo controle, que foi de 18,8 ± 7,53. Mas os resultados do teste estatístico demonstraram que a diferença do escore MASI antes do tratamento não foi significativa (p = 0,3; teste t não pareado).

O escore MASI médio após o tratamento foi 7,3 ± 5,12. Essa pontuação foi inferior à pontuação média do MASI do grupo controle, que foi de 17,6 ± 7,76. Os resultados do teste estatístico mostraram que a diferença na pontuação MASI após o tratamento foi significativa (p = 0,007; teste t não pareado).

A média do escore MASI no grupo de tratamento foi 7,4 ± 3,79, sendo significativamente maior do que o escore MASI do grupo controle, que foi 1,3 ± 0,95 (p <0,001; teste t não pareado). A gráfico 1 apresenta a mudança média na pontuação MASI antes e depois do tratamento.

A análise dos escores do MELASQoL em ambos os grupos é apresentada na gráfico 2, que indica que houve diminuição dos escores do MELASQoL em ambos os grupos. A pontuação média do MELASQoL do grupo de tratamento no início foi de 34,5 ± 14,67 e, ao final do estudo, caiu significativamente para 21,3 ± 9,72 (p = 0,01; teste de Wilcoxon). A pontuação média do MELASQoL do grupo controle no início foi de 30,0 ± 17,69; ao final do estudo, caiu significativamente para 22,1 ± 16,81 (p = 0,01; teste de Wilcoxon).

O escore MELASQoL do grupo de tratamento foi de 13,3 ± 5,68, significativamente maior do que o do grupo controle, que foi de 7,9 ± 3,04 (p = 0,002; teste t não pareado).

A comparação dos escores do ΔMELASQoL entre os grupos de tratamento e controle é mostrada na gráfico 2.

DISCUSSÃO

O melasma é um distúrbio de hiperpigmentação adquirido que é mais comumente encontrado em mulheres asiáticas. O manejo do melasma é difícil devido à sua alta taxa de recorrência.¹⁷ A terapia de primeira linha inclui o controle dos fatores de risco, o uso de protetor solar, a interrupção da terapia hormonal ou medicamentos fotossensibilizadores e o uso de antitirosina e esfoliantes tópicos. A segunda linha usa uma associação de peelings químicos com a primeira linha. A terceira linha é a combinação da primeira linha com um laser fracionado não ablativo ou radiofrequência fracionada. A quarta linha é a combinação de primeira linha com Intense Pulse Light ou laser Q-switch.¹⁵

A terapia tópica é mais eficaz para melasma epidérmico, podendo ser obtida a um preço acessível, no entanto requer uso regular todos os dias. A terapia processual, como peelings químicos e microagulhas, também pode ser utilizada no melasma epidérmico. Lasers e outras energias baseadas em luz podem ser usados para tratar o melasma dérmico e misto ou o melasma recalcitrante, mas os custos do tratamento são altos e a terapia precisa ser repetida por vários meses; portanto, o paciente precisa ser informado antes de iniciar o procedimento. A terapia sistêmica pode utilizar ácido tranexâmico (AT) oral no melasma dérmico ou misto, ou até mesmo no melasma resistente à terapia tópica, mas deve haver cuidado especial com os eventos adversos sistêmicos, incluindo distúrbios gastrointestinais, distúrbios menstruais e trombose venosa profunda mais grave já relatada.^2,16

A escolha da terapia de melasma depende do tipo de melasma, do tipo de pele de acordo com a escala Fitzpatrick, do histórico de terapias anteriores, assim como das expectativas do paciente. Além da adesão do paciente aos custos do tratamento, a terapia do melasma também requer muito tempo, pois o efeito terapêutico geralmente só é visto após um ou dois meses.⁸ A terapia combinada com preparações tópicas e processuais é a opção de terapia de melasma mais amplamente utilizada atualmente, incluindo a modalidade de laser QS Nd:YAG associada a preparações tópicas.^11,12

A hidroquinona é o melhor padrão para agentes despigmentantes do melasma. No entanto, hidroquinona em longo prazo pode causar ocronose exógena.^2,5 Outras terapias tópicas alternativas não contêm hidroquinona necessária para o melasma, por exemplo, o ácido tranexâmico.² Janney et al. comparou solução de AT a 5% e creme de hidroquinona: a combinação obteve redução de 27% no escore MASI no grupo da solução de AT 5% e 26,7% no grupo da hidroquinona, com eritema e eventos adversos como irritação relatados no grupo da hidroquinona. Esse estudo mostrou que a eficácia da solução de AT 5% como terapia de melasma foi quase a mesma que a apresentada pela hidroquinona.¹⁸

O ácido tranexâmico (ácido trans-4-(aminometil) ciclohexano-carboxílico) é um derivado sintético do aminoácido lisina, um inibidor competitivo que aciona o ativador do plasminogênio (PA) por meio de interações reversíveis nos locais de ligação da lisina. O ácido tranexâmico (TA) reduz a atividade do PA, evitando assim a conversão do plasminogênio em plasmina.¹⁹ Outro mecanismo de ação do ácido tranexâmico é a redução da atividade da tirosinase nos melanócitos para prevenir a ligação do plasminogênio aos queratinócitos, resultando na redução da prostaglandina e dos ácidos araquidônicos envolvidos na melanogênese.^11,13,18

O ácido tranexâmico como terapia para o melasma está disponível em preparações de injeção tópica, oral e intradérmica. Além disso, pode ser combinado com outras modalidades terapêuticas. A terapia para o melasma com ácido tranexâmico tópico tem eventos adversos mínimos na forma de eritema e irritação, sendo segura para uso em longo prazo. ^20,21

O laser é um dos mais importantes instrumentos terapêuticos na área dermatológica, inclusive para o melasma.²² O laser QS tradicional (alta fluência) é eficaz no tratamento de lesões pigmentadas por meio de alvos seletivos para melanina, mas apresenta alguns eventos adversos, incluindo hiperpigmentação, hipopigmentação e recorrência de melasma, que foram comprovados em vários estudos.⁵ A nova variante do laser QS Nd:YAG é chamada de baixa fluência ou subtermolítica. O laser é o mesmo, mas com menor fluência do que o QS tradicional. A terapia de baixa fluência usa principalmente um comprimento de onda de 1064 nm, que penetra mais profundamente na derme, evita danos à epiderme e pode ser usada em peles mais escuras.²³ A terapia subtermolítica é baseada na teoria de que os distúrbios do pigmento ocorrem por meio de mecanismos fotoacústicos que danificam apenas o pigmento da melanina, enquanto os queratinócitos e melanócitos estão protegidos do dano.²⁴ O laser de baixa fluência causa dano térmico mínimo, diminui o número de melanossomas (especialmente melanossomas de estágio IV), e não danifica os melanócitos, mas diminui seu volume e seus dendritos.²⁵ No entanto, ainda há danos que acompanham a terapia QS subtermolítica, mas este é relatado como sendo menor do que o causado pela terapia fototérmica tradicional.^15,26

O laser Q-switched Nd:YAG de baixa fluência é usado como terapia para melasma, apesar da resposta temporária relatada e dos eventos adversos, incluindo eritema, edema, manchas de hipopigmentação, recorrência e rebote de hiperpigmentação. Esse laser não é recomendado para ser usado com muitas sessões (>6–10 vezes) ou com muita frequência (intervalos todas as semanas) para evitar os eventos adversos.²⁷

Neste estudo, a pontuação MASI do grupo de tratamento foi significativamente menor do que antes do tratamento (p<0,001). Esses resultados são consistentes com o estudo realizado por Ebrahimi et al. em 50 pacientes com melasma usando uma solução de AT a 3% em comparação com uma combinação de solução de hidroquinona a 3% e dexametasona a 0,01%, que apresentou uma diminuição significativa na pontuação MASI em ambos os grupos.²⁸ Outro estudo, realizado por Atefi et al., investigou 60 pacientes com melasma que receberam 5% de AT tópico em comparação com indivíduos que receberam 2% de hidroquinona. Os resultados apresentaram uma diminuição maior na pontuação MASI no grupo que recebeu AT. A pesquisa prova que o AT tópico pode reduzir as pontuações MASI para que seja eficaz e seguro como uma terapia de melasma com eventos adversos mínimos em comparação com a hidroquinona.^11,29

As pontuações MASI no grupo de controle após o tratamento foram significativamente menores do que antes do tratamento. Uma pesquisa conduzida por Suh et al. em 23 pessoas com melasma tratadas com um laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência todas as semanas durante 10 semanas apresentou uma diminuição significativa na pontuação MASI na sétima semana (7,57 ± 2,91) e na semana 10 (9,15 ± 2,74) em comparação com antes tratamento (14,15 ± 1,47), com valor de p<0,05.³⁰ Outro estudo, conduzido por Kar, encontrou uma redução significativa na pontuação MASI de 47,93% (p<0,05) no grupo A que recebeu terapia a laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência, seguido pelo grupo B de 40,44% (p<0,05), que recebeu terapia de peeling de ácido glicólico, e grupo C de até 20,81% (p<0,05), que recebeu terapia com laser QS Nd:YAG 1064 nm de alta fluência. A maioria dos eventos adversos foram encontrados no grupo C.¹⁷ Assim, o laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência é eficaz para tratar o melasma.

Os resultados do teste estatístico da pontuação ΔMASI do grupo de tratamento foi significativamente maior do que a pontuação MASI do grupo controle (p<0,001; teste t não pareado). Uma pesquisa conduzida por Laothaworn et al. usou pontuações MASI, e apresentou uma diminuição significativa na combinação do grupo de tratamento de QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência e creme AT 3% desde 4 semanas após o primeiro laser, com tendência a continuar diminuindo até a observação final.¹²

O laser QS Nd: YAG de 10640 nm de baixa fluência neste estudo foi realizado três vezes em intervalos de 4 semanas. O creme AT 4% foi aplicado de manhã e à tarde por três meses consecutivos e interrompido um dia após a administração da terapia a laser. Os participantes obtiveram algumas fotos clínicas antes e após o tratamento com AT 4%, que é demonstrado nas Figura 2 e 3. Pesquisas anteriores provaram a eficácia da terapia a laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência e ácido tranexâmico tópico para melasma. Um estudo conduzido por Laothaworn et al. investigou o uso de creme de ácido tranexâmico a 3% associado ao laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência.¹²

Este estudo também avaliou a pontuação MELASQoL para avaliar como o melasma afetou a qualidade de vida dos portadores.³⁰ Diminuições significativas nas pontuações MELASQoL foram encontradas no grupo de tratamento após a terapia (p = 0,01). Uma diminuição significativa no escore MELASQoL também foi encontrada no grupo controle após o tratamento (p = 0,01). Os resultados do teste estatístico da pontuação MELASQoL no grupo de tratamento foram significativamente maiores do que aqueles no grupo de controle (p = 0,002; teste t não pareado).

Dois sujeitos neste estudo reclamaram de vermelhidão após a ação do laser, mas após uma compressa fria, a vermelhidão desapareceu em 20-30 min. Com base na pesquisa conduzida por Suh et al., 23 indivíduos do estudo que receberam terapia a laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência tiveram eritema transitório e nenhum outro evento adverso sério.³¹

CONCLUSÃO

As pontuações MASI e MELASQoL no grupo de tratamento diminuíram significativamente em comparação com o grupo controle. Com base neste estudo, concluiu-se que o creme AT 4% foi eficaz na redução dos escores MASI e MELASQoL em pacientes com melasma tratados com laser QS Nd:YAG 1064 nm de baixa fluência.

As observações neste estudo foram realizadas apenas dentro de 12 semanas devido a restrições de tempo, portanto, não foram capazes de examinar os efeitos em longo prazo da terapia combinada de QS Nd:YAG 1064 nm de laser de baixa fluência e creme AT 4%. Sugere-se que estudos futuros sejam capazes de usar ferramentas para medir a profundidade do pigmento de forma mais objetiva, com tempos de observação mais longos.

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES:

Dhesi Ariembi | 0000-0002-0835-2938
Obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Retno Indar Widayati | 0000-0002-5529-1963
Contribuição no artigo: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.

Diah Adriani Malik | 0000-0003-0268-0655
Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa.

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