Uso dos probióticos em Dermatologia - Revisão

Data de recebimento: 20/07/2020
Data de aprovação: 07/09/2020

Suporte Financeiro: Nenhum
Conflito de Interesses: Nenhum

Trabalho realizado na Clínica Célia Kalil, Porto Alegre (RS), Brasil

Abstract

Tem crescido o número de evidências dando suporte à existência de uma correlação “eixo intestino-pele”. Há indícios também de que a modulação da microbiota intestinal pode ter um papel importante nas doenças dermatológicas. Estudos têm mostrado que o uso de probióticos pode ter efeitos benéficos no tratamento de doenças de pele com origens inflamatórias, como dermatite atópica, acne, entre outras. Todavia, não há uma padronização sobre em que doses ou quais espécies devem ser utilizadas para os tratamentos. Este artigo tem o objetivo de elaborar um panorama a respeito do uso de probióticos como tratamento de doenças dermatológicas, com foco em mecanismos de ação e resultados clínicos relatados na literatura.

Keywords: Dermatopatias; Pele; Probióticos

INTRODUÇÃO

A importância do microbioma humano para a saúde vem sendo muito pesquisada na última década. Estudos mostraram que a microbiota e o hospedeiro compartilham uma dependência positiva, e a interrupção no equilíbrio entre eles pode causar consequências importantes.¹ Em 2001, a Organização Mundial da Saúde definiu os probióticos como sendo microrganismos vivos que, quando consumidos em quantidades adequadas, conferem algum benefício para humanos e animais.²

O microbioma intestinal influencia fortemente o sistema imune do hospedeiro ao promover proteção contra patógenos externos e ao iniciar respostas imunoprotetoras.³ Devido a isso, alterações no microbioma intestinal podem acarretar o desenvolvimento de doenças inflamatórias ou autoimunes em órgãos distantes do intestino, como a pele.³ A disbiose intestinal é caracterizada por uma mudança considerável na relação entre os filos de microrganismos que habitam o intestino ou pela expansão de novos grupos bacterianos, o que gera um desequilíbrio no microbioma e possíveis efeitos clínicos no organismo humano.⁴ Em doenças dermatológicas inflamatórias comuns, como dermatite atópica (DA), acne vulgar, psoríase, rosácea e, até mesmo, o melasma, tem aumentado o número de evidências que apontam para uma correlação da doença com a disbiose intestinal (Tabela 1). Somando-se a isso há a evidência de que algumas células secretoras de peptídeos com função regulatória presentes na pele, no cérebro e no intestino teriam uma mesma origem embrionária, no ectoderme.⁵ Esse tipo de informação corrobora e sustenta a existência do conceito “eixo intestino-pele”⁶ e “eixo intestino-cérebro-pele”, também levando em conta que o estado emocional pode influenciar o estado inflamatório do indivíduo.⁷ Além disso, hipóteses e pesquisas recentes têm sugerido que o principal mecanismo pelo qual a microbiota da pele e a do intestino podem afetar uma à outra é através da modulação do sistema endócrino e imune.³

O uso de probióticos para manipular a flora intestinal e, assim, obter resultados positivos em órgãos distantes do intestino, como a pele, é uma prática antiga. Todavia, não há uma padronização a respeito de quais doses ou quais espécies devem ser utilizadas para os tratamentos. Com este trabalho desejamos dar um panorama a respeito do uso de probióticos como tratamento de doenças dermatológicas, com foco em mecanismos de ação e resultados clínicos relatados na literatura.

 

MÉTODOS

Em abril de 2020, foi realizada pesquisa na base de dados PubMed por publicações cobrindo o assunto probióticos no tratamento da dermatite atópica, acne, psoríase, rosácea, envelhecimento e melasma. Trabalhos explanando mecanismo de ação e ensaios clínicos foram priorizados sendo incluídos trabalhos originais e revisões ou metanálises a respeito dos temas abordados.

Dermatite atópica

A DA é caracterizada pela colonização excessiva de bactérias patogênicas na pele devido à disfunção da barreira epidérmica e à desregulação imunológica que acomete os pacientes.^8,9 Além da alta colonização por bactérias como Staphylococcus aureus, que está diretamente relacionada com a severidade da doença¹⁰, nota-se uma redução na diversidade do microbioma,^8,9 principalmente durante episódios de piora da doença. Na mesma direção, tratamentos efetivos foram associados com a recolonização da microbiota e maior diversidade de bactérias.⁸ Além dos distúrbios já conhecidos característicos da dermatite atópica, como mutações em genes de filagrina e desregulação da resposta Th-2, evidências também têm sugerido uma conexão da doença com disbiose da microbiota, sem um patógeno invasor específico.⁹

A modulação da microbiota intestinal tem surgido como alternativa no tratamento da dermatite atópica, uma vez que ela está relacionada ao desfecho clínico da doença. Estudo mostrou que crianças com eczema associado à IgE possuem menor proporção de espécies de bifidobactéria e menor diversidade da microflora durante a infância.¹¹ Outro estudo revelou que a colonização precoce do intestino por Escherichia coli, durante o segundo mês de vida, poderia trazer benefícios à saúde a longo prazo, uma vez que foi notada menor incidência de dermatite atópica nos pacientes colonizados ao atingirem os seis anos de vida.¹²

O tratamento de DA em crianças utilizando-se probióticos tem sido estudado largamente nos últimos anos. Embora os resultados encontrados possam ser divergentes, uma recente metanálise mostrou que a modulação intestinal em crianças é capaz de reduzir valores de Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD).¹³ Ainda assim, informações sobre qual a dose efetiva, qual o melhor horário para administração e quais cepas são mais efetivas para o tratamento ainda permanecem não esclarecidas.¹⁴

Em um trabalho de revisão da literatura, foram avaliadas diferentes terapias integrativas e complementares (TIC) no tratamento da dermatite atópica em crianças.¹⁵ Observou-se que a suplementação de probióticos permanece sendo a TIC mais bem validada por estudos para o tratamento da DA infantil. A evidência mais robusta está relacionada ao tratamento com Lactobacillus plantarum e Lactobacillus fermentum em crianças de 12 meses de idade, ou mais velhas. Cada probiótico foi avaliado em dois estudos clínicos randomizados diferentes, com duração de 12 meses, que mostraram redução no SCORAD quando administrados aos pacientes isoladamente, sem outras cepas de probióticos.^16-19 A melhora vista foi clinicamente significativa pois, em média, uma melhora de 8,7 pontos na escala SCORAD resultou em melhora de 1,0 ponto na escala de severidade global, embora outro estudo do tratamento com L. plantarum não tenha mostrado efetividade²⁰. Porém, esse último durou apenas seis semanas enquanto os outros duraram 12 semanas, potencialmente mostrando o efeito benéfico de tratamentos mais longos.

Acne

A acne é uma doença dermatológica relacionada à unidade pilossebácea que pode se manifestar de forma inflamatória, com pápulas e pústulas, ou não inflamatória, com comedões abertos ou fechados. Ela é caracterizada pela superprodução de sebo, hiperqueratinização do folículo e aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias.²¹

Vários fatores podem estar relacionados ao desencadeamento da doença. Dietas ocidentais ricas em carboidratos possuem uma relação bem estabelecida com a acne.²² As altas cargas de glicose induzem a produção de insulina e de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), os quais promovem a proliferação de sebócitos e queratinócitos, além de induzir a produção de lipídeos nas glândulas sebáceas.²³ Além disso, o papel da bactéria Cutibacterium acnes na patogênese da acne tem sido muito estudado, embora não tenha sido completamente elucidado. Assim como a flora intestinal é capaz de induzir IGF-1²⁴, foi demonstrado que C. acnes é capaz de estimular o sistema IGF-1/receptores de IGF-1 na pele.²⁵ Sendo assim, pode-se sugerir que um desequilíbrio da flora intestinal possa levar a uma maior produção de sebo e a uma maior colonização da pele por C. acnes perturbando o estreito equilíbrio entre os membros da flora da pele e criando um ciclo sinérgico da doença.

A suplementação oral de probióticos pode ser um adjuvante no tratamento da acne. Em estudo com humanos, foi visto que o consumo de Lactobacillus rhamnosus SP1 3x10⁹ UFC/dia foi capaz de melhorar o aspecto da acne na pele de adultos. O tratamento foi capaz de normalizar a expressão de genes relacionados à sinalização de insulina, não sendo vista esta mudança no grupo controle.²⁶ Também, em estudo clínico, foi avaliado o efeito sinérgico do consumo de probióticos e minociclina no tratamento da acne, em comparação com o probiótico e o antibiótico isolados. Todos os grupos apresentaram melhora clínica, mas o grupo tratado com a associação apresentou o menor número de contagem total de lesões, com diferença significativa dos outros dois grupos. Além disso, dois pacientes do grupo tratado com minociclina tiveram que deixar o estudo por apresentar candidíase vaginal, sendo a suplementação com probióticos uma opção de possível prevenção aos efeitos adversos secundários ao uso crônico de antibióticos.²⁷

O uso de lactobacilos de forma tópica também pode ser benéfico para a redução dos sintomas da acne. Estudos in vitro demonstraram que algumas cepas de probióticos são capazes de inibir o C. acnes e outras espécies não benéficas por meio da secreção de bacteriocinas.²⁸ Em estudos in vitro e in vivo com Streptococcus thermophilus, foi visto que o probiótico é capaz de aumentar a produção de lipídeos benéficos do estrato córneo como as ceramidas, que são capazes de reter umidade da pele,²⁹ e as fitoesfingosinas, que possuem atividade contra o C. acnes.³⁰ Os probióticos tópicos também podem atuar por mecanismo imunomodulador sobre os queratinócitos e as células epiteliais. A cepa do Streptococcus salivarius K12 foi capaz de inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-8, nas células epiteliais e queratinócitos, muito provavelmente pela inibição da via NK-kappa B.³¹

Psoríase

A psoríase é uma doença genética imunomediada que se manifesta em pele, articulações ou unhas. Possui diferentes formas de manifestação clínica, podendo ser mais ou menos intensa, mas com sintomas típicos como escamação e placas na pele, inflamação e rigidez do tecido.³² Embora sua patogênese não seja totalmente compreendida, as células Th17 e as citocinas produzidas pelas mesmas, como IL-17, IL-22 e IL-23, desempenham papéis críticos na patogênese da psoríase. Acredita-se que o microbioma intestinal esteja envolvido no desenvolvimento da psoríase, assim como na ativação das células Th17 pró-inflamatórias.³³ Foi demonstrado que pacientes com psoríase e doença inflamatória intestinal (DII), duas condições inflamatórias, apresentam um padrão semelhante de disbiose, sugerindo a presença de um “eixo intestino-microbioma-pele” na psoríase e na DII. Essa disbiose é caracterizada pela menor presença de bactérias simbiontes, incluindo Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Faecalibacterium prausnitzii³⁴, e pela colonização por certos patobiontes, como Escherichia coli, Salmonella sp., Helicobacter sp., Campylobacter sp., Mycobacterium sp. e Alcaligenes sp.³⁵ Além disso, a pele de pacientes com psoríase é colonizada mais abundantemente por S. aureus do que a de pacientes sem a doença.^36,37 Esses níveis reduzidos de bactérias benéficas podem levar a consequências deletérias, incluindo alterações em proteínas inflamatórias específicas e má regulação das respostas imunes intestinais que podem afetar órgãos distantes.

A suplementação com probióticos pode ter um papel significativo no tratamento da psoríase. Um estudo mostrou que a administração oral de Lactobacillus pentosus GMNL-77 diminuiu significativamente lesões eritematosas e o espessamento epidérmico em camundongos com psoríase induzida por imiquimode, quando comparados ao placebo. O tratamento diminuiu significativamente os níveis de mRNA de citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral alfa, interleucina (IL) -6 e IL-23 / IL-17A. Além disso, verificou-se que o tratamento com Lactobacillus pentosus GMNL-77 também diminuiu o peso do baço do grupo tratado com imiquimode e reduziu o número de células T CD4 þ produtoras de IL-17 e IL-22 no baço.³⁸

Ainda, em um estudo controlado por placebo, a suplementação com Bifidobacterium infantis 35624, em pacientes com psoríase, levou a uma diminuição significativa dos níveis plasmáticos de marcadores pró-inflamatórios como TNF-α e proteína C reativa, quando comparados ao placebo.³⁹ Em um estudo de caso, observou-se que a suplementação com Lactobacillus sporogenes três vezes ao dia com biotina 10mg uma vez ao dia foi capaz de melhorar um caso grave de psoríase pustular não responsivo a esteroides, dapsona e metotrexato.⁴⁰

Rosácea

A possibilidade de que bactérias intestinais e seus produtos possam contribuir para o desenvolvimento de lesões cutâneas, como a rosácea, também tem sido estudada. Em estudo clínico, foi verificado que pacientes com doenças inflamatórias da pele apresentaram um microbioma intestinal em desequilíbrio. Os pacientes com rosácea apresentaram uma prevalência significativamente maior de supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SBID) do que pacientes sem a doença. Além disso, e mais importante, a erradicação do SBID induz uma regressão quase completa das lesões cutâneas nos pacientes com rosácea.⁴¹ Em estudo de caso, foi visto que o tratamento de um paciente acometido por rosácea no couro cabeludo com doxiciclina em baixa dose e Bifidobacterium breve BR03 juntamente com Lactobacillus salivarius LS01 foi capaz de promover melhora nos sintomas cutâneos e oculares.⁴² Embora mais pesquisas nessa área sejam necessárias, os pacientes podem ser aconselhados sobre medidas para manter um microbioma intestinal saudável, incluindo o consumo de uma dieta rica em fibras (prebióticos) ou a modulação da microflora intestinal via probióticos orais.

Fotoenvelhecimento e melasma

A radiação ultravioleta (RUV) é considerada o mais forte indutor do envelhecimento extrínseco. Estudos têm mostrado que a exposição à RUV é capaz de induzir mudanças significativas no sistema imune humano, como a redução em número das células de Langerhans, a mudança em sua morfologia e sua capacidade de apresentação de antígenos.⁴³ Também, um aumento de citocinas imunossupressoras como a IL-10 já foi reportado.⁴⁴ O uso de lactobacilos pode representar uma alternativa de proteção para pele à RUV.

Em estudo com camundongos, foi demonstrado que a suplementação com Lactobacillus johnsonii (La1) foi capaz de proteger a pele dos efeitos nocivos causados pela RUV, como redução no número de células de Langerhans e maior nível de IL-10, pós-exposição à radiação.⁴⁵ Em estudo com humanos, foi testada a administração oral de Lactobacillus johnsonii e 7,2mg de carotenoides a mulheres saudáveis, por 10 semanas, pré-exposição à luz solar simulada ou natural. Comparada ao placebo, a suplementação dietética impediu a diminuição induzida por RUV na densidade de células de Langerhans e acelerou a recuperação da homeostase do sistema imunológico após a exposição à RUV. A comparação da dose mínima de eritema (MED) mostrou que, naqueles que receberam suplementação, a MED aumentou 20%.⁴⁶ Mesmo necessitando da comparação entre o tratamento com carotenoide e com probióticos isolados, nota-se o benefício da associação. Outro estudo também avaliou a associação de carotenoides e probióticos. A eficácia no tratamento de melasma de um suplemento contendo betacaroteno, licopeno e Lactobacillus johnsonii foi testada em estudo com humanos. Foi visto que o grupo tratado teve melhora significativa do melasma quando avaliada a escala de Taylor e a escala de Melasma Area and Severity Index (MASI).⁴⁷

Em estudo com camundongos sem pelos, foi visto que a administração oral de Bifidobacterium breve impediu a perda de água transepidermal induzida por RUV em comparação com camundongos que receberam placebo. Além disso, a administração de B. breve suprimiu o aumento induzido por RUV nos níveis de peróxido de hidrogênio, da oxidação de proteínas e da atividade da xantina oxidase na pele dos animais.⁴⁸ Em outro estudo com camundongos, foi visto que a administração oral de Lactobacillus acidophilus foi capaz de reduzir a formação de rugas finas induzida por exposição à radiação UVB. Esta proteção foi atribuída à redução na expressão de metaloproteinases como MMP-1 e MMP-9.⁴⁹

Rejuvenescimento

O uso de probióticos também pode ser benéfico em outros aspectos relacionados ao envelhecimento da pele. Tanto fatores intrínsecos, como genética, estado hormonal e reações metabólicas oxidativas, quanto fatores extrínsecos, como exposição à radiação solar, tabaco e estresse psicológico, podem ser influenciados pelo uso de probióticos.

A pele saudável e normal exibe um pH levemente ácido na faixa de 4,2 a 5,6, que ajuda na prevenção da colonização bacteriana patogênica, na regulação da atividade enzimática e na manutenção de um ambiente rico em umidade.⁵⁰ No entanto, após os 70 anos de idade, o pH da pele aumenta significativamente, estimulando a atividade das proteases.⁵¹ Como o metabolismo probiótico frequentemente produz moléculas ácidas, diminuindo o pH do ambiente,⁵² possivelmente o uso de probióticos poderia restaurar o pH normal da pele e, consequentemente, fazer retornar os níveis de atividade das proteases para mais próximos aos observados na pele jovem e saudável.

Em estudo clínico, controlado por placebo, com pacientes entre 41 e 59 anos, que apresentavam pele seca e rugas, foi visto que a administração de 1×10¹⁰UFC/dia de Lactobacillus plantarum HY7714 foi capaz de suprimir de forma significativa a perda de água transepidermal, reduzir a profundidade das rugas e aumentar o brilho da pele após três meses de tratamento em relação ao dia zero. Ainda, ao final do estudo, a elasticidade da pele do grupo tratado com probióticos apresentou aumento de 21,73%, com diferença significativa em relação ao grupo placebo.⁵³ Estes dados sugerem que o uso de probióticos pode funcionar como um nutricosmético (Tabela 1).

 

CONCLUSÃO

Fica claro que o equilíbrio, ou desequilíbrio, do microbioma humano é capaz de produzir efeitos em diferentes órgãos do corpo, como a pele e o intestino. Diferentes doenças dermatológicas, geralmente com fatores inflamatórios envolvidos, acabam respondendo ao desequilíbrio ou modulação da microbiota intestinal de forma muito importante. Isto ocorre principalmente devido à supressão ou ativação do sistema imunológico, causadas pela modulação da produção de citocinas e ativação das células de defesa do corpo, o que acaba interferindo na fisiopatologia da doença.

A suplementação com probióticos para fins de tratamento de doenças dermatológicas vem sendo estudada há muitos anos. Embora seja visto principalmente como terapia complementar na prática clínica, o uso de probióticos é capaz de apresentar resultado positivo de forma isolada e, quando combinado à terapia convencional, consegue melhorar ainda mais o resultado clínico do tratamento. Além disso, seu uso consegue reduzir os efeitos adversos de terapias mais agressivas, como o uso de antibióticos sistêmicos. Resultados concretos, com benefícios claros, têm surgido cada vez mais com o crescente número de estudos sobre este assunto. Todavia, ainda existem lacunas de conhecimento e informações não bem elucidadas que precisam ser mais bem entendidas, como quais as melhores cepas a serem utilizadas, quais as doses efetivas ou qual o melhor esquema posológico.

 

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES:

Célia Luiza Petersen Vitello Kalil | 0000-0002-1294-547X
Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Christine Chaves | 0000-0001-8861-6499
Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Artur Stramari de Vargas | 0000-0001-5773-8039
Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Valéria Barreto Campos | 0000-0002-3350-8586
Aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

 

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