Francisco M. Paschoal1, Ana Paula Palu Baltieri Ismael1
Keywords: ACNE VULGAR, FOTOTERAPIA, TERAPIA POR LASER
A acne vulgar, patologia crônica de etiologia multifatorial da unidade pilossebácea, apresenta alta prevalência. Aproximadamente 80% das pessoas em algum momento de sua vida a desenvolvem,1 representando mais de 30% de todas as consultas dermatológicas a cada ano.2,3 Trata-se de doença que afeta principalmente jovens, altamente estigmatizante e que pode gerar fobias e isolamento social, além de quadros de depressão e suicídio.4,5
Atualmente dispõe-se de inúmeros esquemas terapêuticos medicamentosos que incluem retinoides e antibióticos, orais e tópicos, além de substâncias esfoliantes, utilizados de forma combinada ou isolada. O sucesso do tratamento depende da disciplina e da adesão do paciente; entretanto, mesmo nessas circunstâncias, observam-se frequentes falhas terapêuticas, decorrente da seleção de cepas resistentes de bactérias, em especial do Propionibacterium acnes, após uso prolongado de agentes antibacterianos.6,7
Cabe ainda considerar que as medicações, embora em geral seguras, não são isentas de efeitos colaterais. Como exemplo podemos citar a associação da minociclina a quadros de hepatite autoimune, síndrome lúpus eritematoso-like e hipertensão intracraniana benigna.8,9 A isotretinoína oral, usada com sucesso principalmente em quadros de acne severa, gera o temor da teratogenicidade, sintomas mucocutâneos, mialgias e depressão,10,11 além de elevação de transaminases e lípides.
Baseados na melhora da acne após exposição solar, relatada por muitos pacientes,12 inúmeros estudos foram conduzidos a fim de identificar qual comprimento de onda está relacionado com a melhora descrita – se ultravioleta, luz visível ou ambas13 – e se de fato essa melhora se confirma nos estudos clínicos.
Na tentativa de buscar novas opções terapêuticas que respondam à crescente demanda de terapias rápidas, seguras e livres de efeitos colaterais, algumas empresas desenvolveram dispositivos baseados no uso da luz (Laser ou não), visando conquistar parte do grande espaço atualmente ocupado pela indústria farmacêutica.14
Este artigo tem por objetivo apresentar revisão sobre os princípios fotobiológicos atuantes na patogenia da acne, bem como discutir algumas modalidades fototerápicas para o tratamento da acne.
A compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da acne, adquirida nos últimos anos, permitiu o direcionamento de aplicações mais racionais de esquemas terapêuticos.A acne é doença crônica e inflamatória do folículo pilossebáceo, constituído por: glândula sebácea grande e multilobulada, pelo e canal folicular largo revestido por epitélio escamoso estratificado.15
Embora sua patogênese não esteja completamente esclarecida, quatro fatores são exaustivamente estudados: (1) obstrução do folículo piloso, secundário à descamação anormal dos queratinócitos foliculares; (2) aumento da produção sebácea; (3) proliferação da bactéria anaeróbica Propionibacterium acnes (P. acnes), fator relevante neste artigo; (4) desencadeamento de respostas imunes e inflamatórias induzidas pelo P. acnes.
Nos folículos sebáceos normais, os queratinócitos foliculares são descamados como células isoladas e carregados do lúmen para fora através do sebo secretado pelas glândulas sebáceas. 15,16 Nos pacientes com acne, porém, os queratinócitos descamam-se de forma densamente agrupada, formando um tampão que obstrui o infundíbulo folicular. Acredita-se que essa alteração esteja associada a mudanças na composição sebácea (como redução na quantidade do ácido linoleico), defeitos na proliferação celular controlada por andrógenos ou, ainda, elevadas concentrações de interleucina 1a (IL-1a) expressa pelos queratinócitos foliculares.16
Quando os fatores descritos estão presentes forma-se o microcomedão, lesão microscópica que é a precursora de todas as outras lesões da acne.16,17 Essa pequena estrutura bloqueia o fluxo do sebo, obstruindo o folículo e levando ao acúmulo de fragmentos celulares, bactérias e lipídeos18 no lúmen folicular.
Em relação à produção sebácea, muitos pacientes com acne possuem folículos sebáceos maiores e mais lobulados do que os normais.16 Acredita-se que o aumento na produção do sebo seja devido ao aumento de andrógenos circulantes, maior responsividade da glândula aos andrógenos ou ambos.19 Estão envolvidas nesse controle a 5 a-hidroxitestosterona e a 17 ß- hidroxiesteroide desidrogenase, sendo os queratinócitos e sebócitos capazes de metabolizá-las.16
Ainda que a acne não seja doença propriamente infecciosa, o P. acnes tem importante papel em sua patogênese, colonizando os folículos que apresentam microambiente adequado para sua sobrevivência, anaeróbio e rico em material sebáceo.16 Embora não exista correlação consistente direta entre o número do P. acnes na superfície da pele e a severidade da acne,20 a melhora do quadro com a antibioticoterapia e as falhas terapêuticas nos casos de P. acnes antibiótico-resistentes21 tornam clara sua importância fisiopatológica.
Tendo o folículo sido colonizado pelo P. acnes, uma cascata inflamatória é desencadeada por inúmeros mediadores imunológicos, levando ao rompimento da parede folicular, com extravasamento de lipídeos, queratinócitos e antígenos bacterianos.15-17 Fazem parte desse processo substâncias quimiotáxicas de neutrófilo, monócitos, linfócitos, citoquinas pró-inflamatórias como a IL-8 e fator de necrose tumoral alfa, produzidos pelos macrófagos, além do sistema complemento.15,17,19 O desencadeamento dessa cascata associado ao rompimento da parede folicular e a liberação de lipídeos com restos bacterianos perpetuam o processo inflamatório.
A chave para o desenvolvimento de qualquer terapia que se baseia na luz está em como entregar sua energia a estruturas cutâneas de forma efetiva e altamente seletiva, assim como limitar ao máximo o dano por ela induzido aos tecidos circunvizinhos.22
Embora não seja intenção do artigo exploração maior dos princípios físicos que regem a fototerapia, algumas definições são básicas para compreensão do assunto.
Definem-se como tecidos ópticos as estruturas-alvo específicas da pele que recebem a energia dos fótons, e como reações fotobiológicas os processos biológicos que ocorrem após a absorção dessa energia pela pele.22
Quando a luz atinge a pele, três processos de interação do fóton com estruturas do tecido podem ocorrer: reflexão, dispersão e absorção.22 A propagação mais profunda da luz depende do quanto ela é dispersada ao longo do caminho por estruturas teciduais. No caso da ultravioleta, da luz visível e do infravermelho, esse processo é comprimento de onda dependente, o que significa que comprimentos de ondas mais longos penetram mais profundamente do que os mais curtos.22
Dos três processos, o que de fato aqui interessa é a absorção. A partir desse evento biofísico ocorre a transferência da energia da luz para o tecido. Sem a absorção, a energia do fóton não é transferida às estruturas específicas, e nenhum efeito biológico ou terapêutico ocorre. Como a dispersão, a absorção também é comprimento de onda dependente, porém de forma mais complexa.22
A luz refletida da pele é percebida pelo sistema visual humano; entretanto, como a luz é dispersada, não resulta em qualquer efeito terapêutico.A molécula responsável pela absorção de energia da luz é denominada cromóforo. Qualquer processo biológico começa após a interação da luz com um cromóforo específico, pois cada um deles possui um espectro de absorção que lhe é próprio.Após a absorção, o cromóforo passa do estado de estabilidade para o de excitação, e essa nova situação de instabilidade induz reações químicas e a formação de um fotoproduto.23
Nos humanos existem cromóforos na pele que são fotodinamicamente ativos e substâncias fotoinstáveis.24 Atualmente são conhecidos inúmeros cromóforos para diversas modalidades fototerápicas, tais como melanina, água, pigmentos exógenos e drogas fotossensibilizantes (psoralenos e fotossensibilizantes PDT).22 No caso da acne parece não existir um único cromóforo associado, embora a abundância de sebo, bactérias e a hipervascularização das áreas inflamadas contribuam para o potencial dano seletivo das lesões na pele. Na acne, como nas demais doenças em que a fototerapia pode ser utilizada, a presença de cromóforos alvo específicos é fundamental.
Como já foi descrito, a presença do P. acnes nos folículos sebáceos está intimamente associada ao desenvolvimento da acne inflamatória.23,24 Como parte de seu processo metabólico normal, essa bactéria Gram-positiva e microaerofílica sintetiza porfirinas, principalmente protoporfirina e coproporfinina, substâncias fotossensíveis25 que, ao absorverem a energia da luz, interferem nas reações químicas e metabólicas celulares. Quando a luz é absorvida pelas porfirinas ocorre a formação de espécies reativas de oxigênio (radicais livres)26 que inativam o P. acnes sem que ocorra a indução de resistência bacteriana.
O espectro de absorção das porfirinas encontra-se ao redor de 400nm, sendo que o mais alto pico de absorção da luz ("Soret Band") encontra-se usualmente na faixa do azul e violeta. Sendo assim, como o mais alto pico de absorção da porfirina se encontra na luz azul (415nm), dispositivos foram desenvolvidos utilizando esse comprimento de onda para o tratamento da acne. Apesar disso, o espectro visível das porfirinas também mostra vários picos de absorção mais fracos ("Q-Bands") em comprimentos de ondas mais longos.23
A seguir são descritas as principais modalidades terapêuticas com o uso de luz, aplicadas no tratamento da acne vulgar:
Com base no conhecimento de que o P. acnes contém porfirinas endógenas que são substâncias fluorescentes e que o ácido 5-aminolevulínico (ALA) induz seletivamente fluorescência na unidade pilossebácea, iniciou-se o uso da terapia fotodinâmica para o tratamento da acne.13
Um estudo realizado in vitro demonstrou que o ALA é metabolizado na unidade pilossebácea à protoporfirina IX, que, por sua vez, se acumula de forma marcante na glândula sebácea e em menor quantidade no folículo piloso e na epiderme. A irradiação desse cromóforo com o comprimento de onda adequado destrói a glândula sebácea e pode lesar os folículos e a epiderme.27 Portanto, a metabolização do ALA dentro da unidade pilossebácea, resultando na formação de protoporfirina IX (via de síntese do Heme), e sua posterior fotoativação têm o potencial de danificar as glândulas sebáceas em adição à fotoinativação do P. acnes.27 Além disso, ésteres de ALA foram desenvolvidos com a característica de ser mais lipossolúveis, tendo, portanto, maior penetração na unidade pilossebácea e no P. acnes.28
Em estudo realizado por Hong Choru et al.29 em 22 pacientes com acne moderada no tronco, utilizando-se cremes de ALA a 20% aplicados três horas antes da irradiação com comprimento de onda 550-770nm (Broadband) e energia de 150j/cm2. As sessões foram repetidas quatro vezes, tendo sido observada redução no tamanho das glândulas, na fluorescência do P. acnes e na produção do sebo. A melhora clínica se manteve durante até 20 semanas. Outro estudo posterior, observou melhora clínica da acne facial com ALA-PDT em baixas doses. Foi utilizado ALA a 20% durante quatro horas, e a irradiação foi realizada tanto com Excimer Dye Laser (635nm, 5j/cm2) quanto com uma fonte alógena Broadband (600-700nm, 13j/cm2), e a melhora observada estendeu-se durante até oito meses após tratamento único.30
Apesar das excelentes respostas clínicas observadas com o ALA-PDT, o tratamento não é isento de efeitos colaterais tais como hiperpigmentação transitória, desconforto durante o tratamento, esfoliação superficial, eritema e formação de crostas.31,32
Ainda que a exposição solar seja descrita por diversos pacientes como benéfica no controle da acne, não está claro até o momento qual comprimento de onda pode ser responsável por essa melhora: UV, luz visível ou ambos. O tratamento com UVA/UVB parece ter pequeno efeito benéfico sobre a acne, porém seu efeito carcinogênico é bem conhecido.33
Alguns estudos demonstram que a viabilidade do P. acnes in vitro é inversamente proporcional à intensidade da luz. Assim, a sensibilidade do P. acnes é mais alta para comprimentos de ondas mais curtos e decresce com o aumento dos comprimentos de onda.34 Outros experimentos mostram que, in vitro, o P. acnes pode ser inativado por doses relativamente baixas de energia (D10 = 5kj/m2) de radiação UV Broadband e que esse fenômeno é oxigênio dependente.35
Outra observação interessante é a relação dose dependente que existe sobre o efeito da luz nos linfócitos: UV em alta intensidade possui efeito linfocitotóxico, podendo diminuir a reação inflamatória; por outro lado, quando em baixa intensidade pode estimular reações inflamatórias.36,37 Ainda em relação ao aspecto imunológico, outro estudo mostrou que a radiação UV pode induzir alterações nas citoquinas comedonianas (IL10 e IL1) nos pacientes com acne.38
Embora o UVB em experimentos in vitro tenha o potencial de matar o P. acnes, clinicamente esse efeito parece ser insignificante, o que pode ser explicado por sua baixa capacidade de penetração na pele, e somente altas doses poderiam ter algum efeito sobre a acne. Essas altas doses, contudo, não se justificam devido ao risco evidente de queimaduras.39,40
Estudos realizados por Mills and Kligman41 questionam a eficácia da radiação UV aplicada in vivo. Utilizando inicialmente radiação UVB intensa para o tratamento da acne comedoniana no dorso, não observaram qualquer melhora das lesões, apenas intensa descamação da pele. Um segundo estudo dos mesmos autores, avaliou várias modalidades de UV para tratamento de acne papulopustular de grau moderado a severo; foram comparados UVB, UVA e a combinação de ambos. Novamente em nenhum momento o número de comedões foi significativamente reduzido; apenas discreta melhora na inflamação foi observada quando se utilizou a combinação UVA/UVB.41
Novos estudos são necessários para comprovação terapêutica do UVA e UVB embora, a princípio, a pouca melhora observada talvez não justifique sua utilização se considerarmos seu risco carcinogênico potencial.42,33
Lasers são definidos como fontes de luz coerente que podem ser focalizadas em pequenas áreas de tecido e fornecem grande intensidade de energia.Tendo em vista que a maioria dos Lasers em dermatologia é usada por sua capacidade de aquecimento da pele, sua otimização depende do controle de parâmetros tais como: comprimento de onda, duração do pulso,43 além de sua capacidade de resfriamento simultâneo à aplicação. O controle desses parâmetros tem aumentado a eficácia e a segurança desses equipamentos, particularmente por sua capacidade de alvejar seletivamente estruturas maiores e mais profundas, tais como vasos sanguíneos de maior calibre e folículos pilosos.22
Estudo duplo-cego, randomizado, avaliou 41 pacientes com acne inflamatória variando de leve à moderada após a utilização de tratamento único com Dye Laser pulsado nos seguintes parâmetros: 585nm, spot size de 5mm e pulso de 358ms. Os pacientes foram aleatoriamente distribuídos para receber 1,5j/cm2 de um lado da linha média da face e 3 J/cm2 do lado oposto sendo avaliados com 2, 4, 8 e 12 semanas. Após 12 semanas de uma única aplicação, observou-se melhora significativa das lesões com uma redução de 50% na contagem total delas. Não foram observados efeitos adversos significativos.44
Embora outros estudos sejam necessários, alguns resultados preliminares sugerem que o Laser, no caso, Dye Laser pulsado, pode ser opção terapêutica interessante para o tratamento da acne usado isoladamente ou de forma combinada com os medicamentos convencionais.
A fototerapia com a luz visível apresenta efeito benéfico na acne, além de evitar os riscos potenciais do uso da radiação UV a longo prazo, como a carcinogênese.34,40 A luz visível na faixa do azul possui efeito fotodestrutivo do P. acnes o que poderia explicar em parte a diminuição da severidade da acne descrita por alguns pacientes no verão. Sabe-se atualmente que a luz azul-violeta (405-420nm) é dez vezes mais efetiva do que a luz vermelha no desencadeamento da excitação das coproporfirinas.45 Também foi demonstrado que a irradiação do P. acnes com UVA e luz azul induz a alterações no pH intracelular, afetando o influxo transmembrana de proteínas e causando dano nessa bactéria.46 A irradiação de colônias de P. acnes in vitro com luz azul visível leva à fotoexcitação das porfirinas bacterianas endógenas, produção de oxigênio singlet e subsequente destruição bacteriana.52
Ashkenazi et al.47 cultivaram o P. acnes anaerobicamente durante 72 horas em meio líquido, irradiando essa suspensão duas vezes, com intervalo de 24 a 48hs, durante 60 minutos, utilizando a luz intensa narrow-band, na faixa do azul-violeta (405-420nm), livre de UV, com 20mw/cm2 (dose total de 75j/cm2). Nestas condições a viabilidade da cultura diminui em quatro ordens de magnitude quando comparada ao controle, bactérias não tratadas.
Meffert et al.48 descreveram melhora da acne e da seborreia nas costas e face de voluntários homens usando lâmpadas alógenas que emitem luz visível, após 17 irradiações com dose acumulada de 22kj/cm2. Estudos posteriores dos mesmos autores mostraram melhora dos quadros de acne e seborreia, além de redução na concentração de porfirinas nas lesões, utilizando a luz azul (tipo lâmpada de alta pressão) após dez irradiações com dose acumulada de luz de 325j/cm.49
Shalita et al.50 cultivaram P. acnes retirados de lesões da região frontal de dez pacientes, antes e após seis tratamentos quinzenais com luz azul de alta intensidade, narrow-band, sem UV. As culturas de P. acnes foram realizadas antes da terapia e após o segundo, quarto e sexto tratamentos, tanto nas áreas que receberam a luz quanto nas áreas simétricas não irradiadas. Em torno de 60% dos pacientes mostraram redução significativa (90%) dos níveis de P. acnes. Os quatro pacientes que não mostraram mudanças significativas foram justamente aqueles que apresentavam níveis de base baixos do P. acnes.
Sigurdsson et al.40 indicaram melhora significativa nas lesões de acne inflamatória com a luz verde (22%) e com a luz violeta (35%), embora com melhora menos evidente nos comedões, mostrando que a luz visível sozinha pode ser interessante para o tratamento da acne, em especial a inflamatória.
Utilizando fonte de alta intensidade de luz (407-420nm no índice de fluência de 90mw/cm2), Kawada et al.51 apontaram efeito marcante sobre quadros leves a moderados de acne que durou pelo menos um mês.
Arruda et al.52 compararam a luz azul no tratamento da acne inflamatória graus II e III com a terapêutica tópica com peróxido de benzoíla a 5%. Concluíram que a luz azul foi tratamento tão eficaz quanto o peróxido de benzoíla a 5%, mas com menos efeitos adversos.
Esses estudos sugerem que a fototerapia com luz azul quando usada nos quadros de acne leves a moderados representa boa opção terapêutica com remissões prolongadas das lesões, sendo em geral bem tolerada e sem efeitos colaterais significativos.
Como foi descrito, a irradiação do P. acnes com a luz azul (415nm) resulta em estimulação fotodinâmica das porfirinas estocadas na bactéria, levando à formação de O2 singlet e sua morte.53 Além disso, observou-se que quando associada à UVA, a luz azul provoca mudanças no pH intracelular, alterando o fluxo transmembrana de íons que danifica a bactéria.46 Apesar de esses e outros estudos mostrarem o grande potencial da luz azul, sabe-se que ela possui a limitação de baixa penetração.
A luz vermelha, por sua vez, é menos efetiva na fotoativação das porfirinas, mas penetra mais profundamente os tecidos, possui também propriedades anti-inflamatórias influenciando a liberação de citoquinas dos macrófagos e outras células.54 Macrófagos expostos a comprimento de onda em torno 660nm liberam citoquinas que estimulam a proliferação de fibroblastos e a produção de fatores de crescimento, influenciando o processo de cicatrização e reparo de feridas.55 Outra observação interessante é a de que Lasers que emitem a luz vermelha podem afetar a permeabilidade da membrana celular a íons cálcio.56
Pensando em sua ação anti-inflamatória57 e sua capacidade de penetração tecidual mais profunda, o uso combinado das luzes azul e vermelha parece ser interessante no tratamento da acne. Papageogiou et al.58 avaliaram o uso da luz azul (pico de 415nm) e de mistura das luzes azul e vermelha (picos de 415nm e 666nm) em estudo randomizado, controlado e duplo-cego para tipos de acne variáveis de leves à moderados. Os 107 pacientes foram divididos em quatro grupos de tratamento: fototerapia com luz azul e vermelha, luz azul, luz fria branca, e creme com peróxido de benzoíla a 5%. Os pacientes usavam fontes de luz portáteis, e as irradiações foram realizadas diariamente durante 15 minutos.Avaliações foram feitas a cada quatro semanas. Como resultado, após 12 semanas de acompanhamento, foi encontrada melhora de 76% das lesões inflamatórias quando utilizada a fototerapia combinada azul/vermelha que foi significantemente superior às praticadas nos demais grupos. Em relação às lesões comedonianas a melhora observada foi de 58% na terapia combinada, também superior à dos demais grupos, embora essas diferenças não tenham alcançado níveis significativos. Os autores concluíram que a fototerapia utilizando a combinação das luzes azul e vermelha, pela provável ação sinérgica antibiótica daquela e anti-inflamatória desta, é meio efetivo de tratamento da acne vulgar de grau leve a moderado de severidade, sem efeitos colaterais significativos.
Acne vulgar é das patologias mais comuns que encontramos na prática clínica. O paciente com acne vulgar nos coloca constante desafio, posto que deve ser considerado sob a perspectiva sociopsicológica, além da clínica. O controle da acne pode significar em muitos casos a prevenção de quadros de depressão, fobias sociais além de suicídio.
Ainda que disponhamos de um vasto arsenal medicamentoso para o tratamento da acne e este ainda seja a principal opção terapêutica, com resultados em geral muito satisfatórios, são conhecidos inúmeros efeitos colaterais graves associados a algumas drogas além da crescente resistência bacteriana do P. acnes discutida nos artigos citados. A eficácia do tratamento depende ainda do quão motivado e perseverante seja o paciente no uso das medicações.
Os inúmeros estudos que levaram a uma melhor compreensão da fisiopatologia da acne, da fotobiologia, além dos recentes avanços tecnológicos nos dispositivos que utilizam a luz, permitiram o surgimento de novas modalidades terapêuticas, em especial a fototerapia.
Esses estudos demonstram que a fototerapia melhora quadros de acne, em especial inflamatória, de graus leve a moderado e que essa melhora pode-se manter ao longo de vários meses. Os efeitos colaterais são em geral poucos e bem tolerados.
De forma especial, o uso combinado da luz azul e vermelha por suas propriedades antibióticas e anti-inflamatórias, respectivamente, age de forma sinérgica. Essa combinação, utilizada no tratamento da acne, parece ser opção promissora além de segura se levados em consideração os dados preliminares.
Também o ALA-PDT mostra bons resultados em vários estudos por sua capacidade de lesar as glândulas sebáceas e de destruir o P. acnes, porém com alguns efeitos colaterais descritos.
De qualquer forma a fototerapia, ainda usada clinicamente de forma incipiente, necessita de novos estudos com amostragens maiores, seguimentos mais longos, além de estudos comparativos com terapêuticas já estabelecidas a fim de ser incorporada e reconhecida no Brasil.
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