Anestésicos tópicos

Recebido em: 09/11/2009
Aprovado em: 10/04/2010
Trabalho realizado em Clínica privada
Conflito de interesse: Nenhum
Suporte financeiro: Nenhum

Abstract

Introdução: Os anestésicos tópicos, de indiscutível utilidade na rotina do dermatologista, têm sido cada vez mais utilizados pela população, nem sempre com prescrição e supervisão médica. Seu uso pode envolver complicações ligadas, principalmente,à aplicação inadequada, seja em pele lesada ou inflamada, em grandes áreas corporais, em mucosas ou em pacientes de risco. As reações adversas podem variar desde efeitos locais transitórios, reações alérgicas e/ou irritativas, até quadros mais graves, embora raros, como metemoglobinemia, arritmias e insuficiência cardiorrespiratória.Este artigo visa discutir as preparações comerciais de anestésicos tópicos hoje disponíveis, seu histórico, farmacologia, aplicação clínica e complicações.

Keywords: ANESTÉSICOS, ANALGESIA, LIDOCAÍNA, PRILOCAÍNA, TETRACAÍNA

INTRODUÇÃO

Tem-se verificado notável crescimento na demanda e na realização de procedimentos cosmiátricos e cirúrgicos. Isso, consequentemente, determinou a ampliação do uso de anestésicos tópicos, necessários nesse tipo de procedimentos para controle de dor, aumentando o conforto do paciente e assegurando melhores resultados dos tratamentos. Infelizmente, esses anestésicos também têm sido usados pela população leiga sem prescrição médica.

Seu uso indiscriminado tem levantado discussões a respeito da segurança que eles oferecem. Entretanto, a despeito de toda a controvérsia, eles vêm sendo usados há muito tempo, com considerável segurança. A primeira referência ao uso remonta à América do Sul. Os habitantes nativos do Peru notavam dormência perioral ao mastigar folhas de coca (Erythroxylon coca). O alcalóide ativo (cocaína) foi isolado por Niemann em 1890 e utilizado para anestesia de mucosa conjuntival por Koller em 1884. O desenvolvimento de ésteres similares ao ácido benzóico continuou até 1943, quando a lidocaína foi sintetizada por Loefgren, sendo o primeiro amido anestésico. Desde então, várias combinações de amido, ésteres e adrenalina têm sido utilizadas para pequenas cirurgias e procedimentos cutâneos.¹

Ainda estamos longe de obter o anestésico tópico ideal. Esse seria o que promovesse redução efetiva da dor, com ação imediata, duração prolongada e mínimos efeitos colaterais. Também deveria ser de fácil aplicação e remoção e ter cosmética agradável.²

A seleção do anestésico tópico apropriado irá depender, então, das características do fármaco, do veículo utilizado e do tipo de superfície em que seja aplicado.

Este artigo tem o objetivo de apresentar uma revisão sobre as preparações comerciais hoje disponíveis no Brasil, seu mecanismo de ação, uso clínico e reações adversas.

ANATOMIA CUTÂNEA E ABSORÇÃO DOS ANESTÉSICOS

A epiderme exerce importante função de barreira à penetração de medicamentos tópicos, incluindo os anestésicos.

A epiderme é camada avascular da pele, com espessura variável de 0,12 a 0,7mm, sendo a camada córnea sua porção mais superficial e mais efetiva na barreira cutânea. É constituída basicamente por água e lípides, os quais dificultam a difusão do anestésico em direção à derme. O estrato córneo intacto é relativamente impermeável às moléculas ionizadas. Compostos com maior concentração de base neutra têm melhor penetração no extrato córneo.¹

A capacidade do anestésico em penetrar o estrato córneo depende do pKa do agente, parâmetro químico que indica em qual pH as formas ionizadas (sal) e não ionizadas (base) de um fármaco existem em quantidades iguais.³ Quanto mais próximo o pKa do agente do pH da pele, maior a quantidade de base formada e, portanto, melhor a penetração.^2,3

Remoção do extrato córneo resulta em maior concentração do anestésico na derme. A remoção intencional pode ser alcançada com microdermoabrasão ou mesmo com uso de Laser ablativo em baixas fluências.⁴ O desengorduramento da pele com álcool ou acetona e sua hidratação também aumentam a penetração dos anestésicos. Devido à ausência de extrato córneo nas superfícies mucosas, a analgesia alcançada nesses locais com produtos tópicos é quase imediata, mas também é maior sua absorção sistêmica. Em contrapartida, pela espessura da camada córnea nas regiões palmoplantares, a anestesia tópica nesses locais é ineficaz.^1,4

MECANISMO DE AÇÃO

A sensação de dor depende da habilidade de transmissão dos impulsos nervosos que, por sua vez, depende da propagação do estímulo ao longo da fibra nervosa. Essa transmissão só é possível devido à diferença na concentração de sódio e potássio nos fluidos intra e extracelulares, que estabelece gradiente iônico entre os meios, mantido pela bomba Na+/K+ ATPase. Em repouso, o meio extracelular é positivo em relação ao intracelular. Quando ocorre excitação nervosa, a membrana aumenta sua permeabilidade ao sódio, causando despolarização temporária, e isso é chamado de potencial de ação.⁵ O retorno ao estado inicial é feito pela diminuição da permeabilidade ao sódio e pela atividade da Na+/K+ ATPase, que restabelece o gradiente inicial. Os anestésicos tópicos inibem a despolarização da fibra, bloqueando assim a transmissão do impulso. O exato mecanismo pelo qual isso ocorre ainda não foi bem estabelecido.^5-7

Os estímulos dolorosos são transmitidos por pequenas fibras nervosas amielinizadas, mais sensíveis aos anestésicos do que as fibras mielinizadas que transmitem outros tipos de sensações. Consequentemente, os pacientes podem ter a sensação de pressão e vibração enquanto estão insensíveis à dor.⁵

Os anestésicos tópicos, bioquimicamente, se dividem em dois grupos: ésteres e amidas. Sua estrutura básica consiste num anel aromático lipofílico e em um grupo aminahidrofílico conectados por uma cadeia intermediária. Esta cadeia é a base para a classificação dos anestésicos em ésteres ou amidas.^1,3,5 (Figura 1)

A diferença principal entre as duas classes é a estabilidade química. Os ésteres são relativamente instáveis em solução, e facilmente metabolizados no plasma pela pseudocolinesterase. Um dos seus metabólitos é o ácido paraminobenzóico (Paba) que tem considerável potencial alergênico. As amidas são mais estáveis, têm metabolização no fígado e menor capacidade de sensibilização.^3,5

Outros fatores farmacológicos determinam a penetração e a eficácia do agente. São a lipossolubilidade, a capacidade de ligação proteica, o pKa e a vasodilatação local. Moléculas lipofílicas rapidamente se difundem através da epiderme e dentro das terminações nervosas. Uma vez na derme, as moléculas com alta capacidade de ligação a proteínas são mais estáveis e determinam analgesia mais prolongada. Componentes da formulação do anestésico que causem vasoconstrição podem prolongar a duração da anestesia e diminuir sua concentração sérica. O efeito do calor local pode aumentar ou eventualmente diminuir a penetração de alguns anestésicos. O calor pode causar vasodilatação e, consequentemente, aumentar a absorção sistêmica, aumentando a toxicidade e diminuindo a duração. A oclusão é outro fator que aumenta a permeabilidade à penetração do anestésico por aumentar a temperatura e a hidratação do extrato córneo.^1,2,5

EMLA® (EUTETIC MIXTURE OF LOCAL ANESTHETICS)

O Emla® é emulsão em que a fase óleo é mistura eutética de lidocaína 2,5% com prilocaína 2,5%. Essas substâncias, à temperatura ambiente, encontram-se na forma de cristais, não sendo absorvidas pela pele. Mistura eutética é definida como composto que tem ponto de fusão em temperatura inferior àquelas de seus componentes separadamente. Dessa maneira, obtêm-se um composto no qual os fármacos estão presentes predominantemente em estado líquido, em temperatura ambiente.^2,8-10

É recomendada a aplicação em pele intacta, sob oclusão, por, no mínimo, uma hora.

Anestésico tópico mundialmente utilizado, o Emla® tem segurança e eficácia comprovadas.^9-12O tempo de aplicação está diretamente correlacionado à profundidade da analgesia, que atinge 3mm após 60 minutos e 5mm após 120 minutos. Possui ação bifásica sobre a vasculatura, causando vasoconstrição em até 90 minutos depois da aplicação e vasodilatação em cerca de duas ou três horas.^2,10

Seus efeitos adversos são sobretudo locais, podendo eventualmente causar prurido, queimação e púrpura.^1,12 O pH alcalino do creme pode provocar lesão da mucosa conjuntival.¹

A lidocaína é anestésico do tipo amida e, como os demais desse grupo, excepcionalmente causa reação alérgica de tipo grave. A dermatite de contato alérgica pelo Emla®, quando ocorre, deve-se em geral à prilocaína.^11,13 A absorção sistêmica da lidocaína causa efeitos adversos dose-dependentes. A primeira fase dos sintomas da toxicidade incluem zumbido, parestesia perioral, gosto metálico. Os pacientes podem mostrar-se sonolentos, posteriormente agitados, apreensivos e verborréicos devido ao comprometimento do sistema nervoso central. Nesse momento, todo o medicamento tópico tem que ser removido e deve-se considerar o início das medidas de ressuscitação cardiovascular.¹⁴ A segunda fase manifesta-se por convulsão tônico-clônica generalizada, e a terceira por depressão cardiovascular e respiratória além de arritmias.¹

A prilocaína, também anestésico do tipo amida, tem, como efeito adverso mais importante a metemoglobinemia, que se desenvolve pela oxidação do ferro da forma ferrosa (+2) para a forma férrica (+3). Isso torna a molécula de hemoglobina inapta ao transporte de oxigênio. Esse fenômeno ocorre dentro dos eritrócitos em circunstâncias normais, mas a metemoglobina é constantemente reduzida para hemoglobina pela NADHmetemoglobina- redutase. A ortotoluidina, metabólito da prilocaína, impede a redução do íon férrico para o ferro ferroso. Níveis aumentados (cinco a 15%) de metemoglobina resultam em cianose; acima desses valores, podem ocorrer insuficiência respiratória e, eventualmente, morte. Os neonatos, especialmente os prematuros, são mais susceptíveis a essa complicação devido à imaturidade da enzima metemoglobina-redutase. Outras pessoas com maior risco são aquelas com deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase e aquelas em uso de medicamentos que induzem metemoglobinemia (Quadro 1). O tratamento para essa complicação baseia-se na administração de oxigênio e de azul de metileno.^1,2,12,15,16 Embora potencialmente grave, o desenvolvimento da metemoglobinemia é raro, mesmo em neonatos.^17,18

A dose máxima de Emla® depende da idade do paciente, do peso, da superfície tratada, da duração da aplicação e da integridade da barreira cutânea, bem como das funções hepática e renal. A dose máxima em crianças é calculada com base no peso corporal (Quadro 2). Em adultos, como parâmetro aproximado, a aplicação em pele lesada ou inflamada, ou em superfície superior a 2.000cm2 pode causar efeitos sistêmicos.²

ELA-MAX®

O ELA-max® é anestésico tópico composto por lidocaína quatro ou 5% e apresenta sistema de distribuição lipossomal que utiliza vesículas multilamelares constituídas por várias camadas lipídicas dispersas em meio aquoso. No Brasil, o ELA-max® 4% é comercializado com o nome de Dermomax®. Os lipossomos permitem a penetração do anestésico na pele carreando a droga encapsulada para a derme e promovendo sua liberação gradual; também protegem o anestésico da degradação metabólica, aumentando a duração do efeito.^9,19-21

O tempo recomendado de aplicação é de 15 a 45 minutos sem necessidade de oclusão.O uso em mucosas não é recomendado, pois não existem estudos que demonstrem a dose segura.²

Os efeitos adversos relatados são iguais aos descritos para a porção lidocaína do Emla®. Depois de uma aplicação de 60g de ELA-max em superfície de 400cm2 de pele durante três horas os níveis séricos variam de 0,05 a 0,16mcg/ml de lidocaína. Os níveis tóxicos ocorrem em concentrações superiores a 5mcg/ml.Aplicação única em crianças com menos de 10kg não deverá cobrir área superior a 100cm2 e em crianças entre 10kg e 20kg não deverá cobrir área superior a 200cm2.^1,2,19

TETRACAÍNA

A tetracaína é anestésico do tipo éster, inexistente em formulações industrializadas no Brasil, mas disponível para manipulação. Na Europa é comercializada com o nome de Amethocaine®.¹ A tetracaína gel não é aprovada pelo FDA e não está disponível no Brasil, a não ser por manipulação farmacêutica.⁹

Ela é mais lipofílica do que a lidocaína e a prilocaína, podendo atravessar o extrato córneo com mais facilidade e formando depósitos nesse local. Esses depósitos são liberados gradativamente, o que diminui a absorção sistêmica e prolonga a duração do efeito anestésico.¹

Tem como efeitos colaterais mais comuns prurido local, edema e eritema. A tetracaína é hidrolisada, na derme, por estearases teciduais não específicas em ácido paraminobenzóico (Paba), que é responsável pelas reações alérgicas.

Não é recomendado o uso em membranas mucosas, por falta de estudos de segurança.

S-Caine Peel® é mistura eutética de lidocaína 7% e tetracaína 7% que foi recentemente aprovada pelo FDA. O produto é aplicado sobre a pele na forma de creme, devendo permanecer durante 60 minutos. Quando seco, torna-se membrana flexível facilmente removível.¹⁶

ANESTÉSICOS EM MEMBRANAS MUCOSAS OROFARINGE

Existem várias preparações tópicas de lidocaína disponíveis para analgesia da orofaringe: soluções a 2% e 5%, e pomada 5%. São indicadas para diminuição da dor em procedimentos cirúrgicos, bem como para controle sintomático de mucosites e estomatite aftosa. O efeito anestésico é praticamente imediato, e os níveis plasmáticos são similares àqueles associados à injeção intravenosa. A dose máxima não deve exceder 4,5mg/kg ou 300mg para adulto de 70kg e 100mg para criança com 50kg.²

A benzocaína 20% em liquido, gel ou spray é usada para alívio da dor em mucosites, gengivites, faringites; para facilitar a colocação de sondas oro e nasotraqueais; e como adjuvante para anestesia local.A ingestão de alimentos deve ser evitada até uma hora após a aplicação devido à dificuldade de deglutição e possível aspiração. Por ser anestésico do tipo éster há possibilidade de ocorrerem reações alérgicas. É contraindicada a aplicação em áreas grandes e inflamadas, devido ao aumento da absorção. Embora raro, há risco de toxicidade, incluindo-se metemoglobinemia.²

MEMBRANAS OFTÁLMICAS

Existem várias formulações para uso oftalmológico utilizando proparacaína e tetracaína. Os riscos são mínimos quando usadas nas concentrações e doses recomendadas, porém o uso repetido ou prolongado pode retardar a cicatrização epitelial e causar ulcerações de córnea.^2,1

DISCUSSÃO

O uso dos anestésicos tópicos aumentou significativamente nos últimos anos, não só em procedimentos médicos, mas também de forma indiscriminada pela população. Isso causa preocupação quanto aos possíveis riscos da utilização indevida.

Nos Estados Unidos, o FDA publicou, em 2008, um alerta de saúde pública em que relatou a ocorrência de dois casos de morte de mulheres, de 22 e 25 anos, que aplicaram anestésicos tópicos nas pernas, sob oclusão, previamente à epilação a Laser. Nos dois casos, os cremes anestésicos foram manipulados em farmácias e continham altas concentrações de lidocaína e tetracaína.²² Em janeiro de 2009, o FDA voltou a divulgar alerta de saúde pública sobre o assunto, além de carta aos médicos, na qual adverte quanto aos potenciais riscos do uso incorreto dessas substâncias.^23,24 Em particular, a carta destaca estudo recentemente publicado, em que Lambertz et al. comparam a eficácia de aplicação tópica de lidocaína 4% gel e o uso oral de acetaminofeno ou ibuprofeno para reduzir a dor e o desconforto durante realização de mamografias. O estudo concluiu que o uso da lidocaína tópica reduziu significativamente o desconforto durante o exame.²⁵ Embora não tenham sido descritas reações adversas graves, o FDA teme o incentivo ao uso desse tipo de medicação, sem supervisão médica, com possibilidade de aumento dos efeitos adversos.

Há suficientes estudos que demonstram ser seguro o uso dos anestésicos tópicos comercialmente disponíveis desde que sejam respeitadas as doses recomendadas. Os médicos devem estar cientes, entretanto, dos riscos que possam advir do uso inapropriado: aplicação em grandes áreas, em pele lesada ou inflamada, em mucosas, em pacientes de risco e quando em associação com anestésico injetável. Deve-se ter cautela também com preparações manipuladas para que não seja ultrapassada a dose máxima, considerando que a absorção pode não ser similar à dos produtos industrializados.

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