Aplicação transepidérmica de medicamento na terapia fotodinâmica com a luz do dia para o tratamento da pele fotodanificada: estudo piloto

Data de recebimento: 17/08/2016
Data de aprovação: 01/09/2016
Conflito de Interesse: A Galderma Indústria Farmacêutica fez a doação dos medicamentos (metvix) para o estudo, sem nenhuma remuneração para os pesquisadores ou pacientes
Suporte financeiro: Nenhum

Abstract

Introdução: A Terapia Fotodinâmica com a luz do dia é uma modalidade terapêutica recente para ceratoses actínicas e campo de cancerização. A associação de técnicas `a TFD para aplicação transepidérmica do fotossensibilizante é uma nova opção para tratamento da pele fotodanificada com ceratose actínica.
Objetivo: Avaliar a eficácia clínica e os efeitos colaterias do tratamento da pele fotodanificada através da aplicação transepidérmica de medicamentos e TFD com luz do dia.
Métodos: Sete pacientes fototipos II e III, 60-73 anos, com pele fotodanificada, com e sem ceratoses actínicas foram submetidos à associação de métodos (laser de CO₂, micro-abrasão ou microagulhamento) e TFD com a luz do dia. Foram realizadas duas sessões com intervalo de duas semanas. O MAL foi aplicado após a micro-abrasão e após o laser de CO₂, entretanto antes do micro-agulhamento. Todos os pacientes foram expostos à luz do dia por um período de 2 horas. Avaliações clinicas foram realizadas antes, 15 dias e três meses após tratamento.
Resultados: O Laser de CO₂ associado à DLPDT foi mais eficaz na melhora global da pele (textura, pigmentação e rugas). O micro- agulhamento associado à DLPDT foi eficaz na melhora da textura e da pigmentação. A micro-abrasão se mostrou eficaz quando associada ao microagulhamento. Excelente melhora das lesões de ceratose actínica foi alcançada com todas as associações de técnicas. Os efeitos colaterais foram transitórios e mais intensos com a associação de Laser de CO₂.
Conclusões: A associação de TED à DLPDT foi eficaz no tratamento da pele fotodanificada e segura em todas os protocolos.

Keywords: TERAPIA FOTODINÂMICA; FOTOSSENSIBILIZANTE; LUZ; CERATOSE ACTÍNICA; FOTOENVELHECIMENTO

INTRODUÇÃO

A exposição solar crônica aumenta a incidência do câncer de pele não-melanoma, incluindo as ceratoses actínicas (QA), carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular. É também responsável pelo fotoenvelhecimento da pele, observado clinicamente por rugas, eritema, aspereza, telangiectasias e pigmentação irregular.¹ Entre as opções para tratamento da pele fotodanificada com QA, a terapia fotodinâmica convencional (TFD-c) se destaca por sua alta eficácia e excelente resultado cosmético. Alguns fatores, como os efeitos colaterais (dor, eritema e edema), o tempo de incubação de 3 horas do metilaminolevulinato (MAL) sob curativo oclusivo e a necessidade da lâmpada artificial para a iluminação, podem ser limitantes para pacientes e médicos.^2,3

Nos últimos anos, estudos relatam a eficácia de uma nova técnica, com o mesmo princípio da TFD-c, mas utilizando a luz do dia como fonte de luz (fração de luz visível do sol). A TFD com luz do dia (do inglês, Daylight Photodynamic Therapy - DLPDT) é muito bem tolerada pelo paciente. A dor durante a iluminação é ausente ou discreta, e a reação cutânea no período pós procedimento, como eritema e edema, são mínimos.^4-11

Os protocolos de tratamento da forma convencional e com a luz do dia diferem em vários aspectos (Tabela 1). Na TFD-c, o MAL deve ser aplicado na pele previamente curetada, e mantido sob oclusão por um período de 3 horas. Após este período de incubação, a pele é exposta a uma fonte de luz artificial (LED vermelha) por aproximadamente 10 minutos, equivalendo a uma dose de 37J/cm². Na DLPDT, o MAL é aplicado sem oclusão sobre a área previamente curetada e com o filtro solar químico. O paciente deve ser exposto à luz do dia, em até 30 minutos, permanecendo por um período de 2 horas. A DLPDT minimiza as desvantagens da TFD-c, e mantém sua eficácia no tratamento das ceratoses actínicas e campo de cancerização.^4-11

Independentemente do tipo de luz utilizada, artificial ou luz do dia, continua sendo um limitante da técnica a penetração do fotossensibilizante através da camada córnea na área da pele a ser tratada. Dessa forma, uma nova possibilidade para a TFD é a associação de técnicas que possam aumentar a penetração do fotossensibilizante. Esta nova modalidade terapêutica é chamada de aplicação transepidérmica de medicamentos (em inglês, transepidermal drug delivery –TED). Dentre as técnicas mais recentes descritas para a realização do TED estão o micro-agulhamento^12-14 e os métodos ablativos fracionados, como radiofrequência ablativa fracionada e os lasers de CO² e Erbium.^15-19 O micro-agulhamento atua "empurrando" o medicamento através das perfurações causadas durante seu rolamento sobre a superfície cutânea. Os métodos ablativos fracionados promovem a produção de canais dentro da epiderme até derme papilar, dependo dos parâmetros utilizados, que permeiam as substâncias aplicadas topicamente. A microdermoabrasão colabora com a curetagem simples por remover as camadas mais superficiais da epiderme.

Diversos estudos relatam a associação de métodos ablativos fracionados como um método potencializador da eficácia da TFD-c.^20-24 É citado, ainda, que essa resposta clínica potencializada pela associação de TED com TFD-c pode ser alcançada mesmo com a redução do tempo de incubação do MAL para uma hora.15 A associação de TED com DLPDT, entretanto, ainda é pouco relatada na literatura. A eficácia da associação de laser de CO₂ com DLPDT para tratamento das ceratoses actinicas em pacientes transplantados foi relatada recentemente por Togsverd-Bo et cols em 2015.²⁵

A partir dos dados recentes da literatura, propusemos este estudo piloto, que tem o objetivo de avaliar clinicamente as modificações induzidas por essa associação (TED + DLPDT), comparando diferentes protocolos e técnicas.

 

METODOLOGIA

DESENHO DO ESTUDO

Um estudo piloto prospectivo não randomizado foi realizado com 7 pacientes de ambos os sexos, fototipos II e III, idade entre 60-73 anos, apresentando pele fotodanificada da face e colo (graus III e IV de Glogau), com e sem ceratoses actínicas. Foram excluídos pacientes tabagistas, gestantes, portadores de fotossensibilidade, neoplasias malignas, colagenoses, infecção localizada ou sistêmica, imunodepressão ou em uso de substâncias fotossensibilizantes. Os pacientes foram fotografados e assinaram termo de consentimento livre e esclarecido para a participação no estudo. O procedimento foi realizado na clínica privada da pesquisadora, que permitiu o uso do laser de CO₂ de sua propriedade (I-Pixel CO₂ – Alma Lasers, Cesaréia, Israel), o aparelho de peeling de cristal (da empresa Pan Eletronic, Rio de Janeiro, Brasil), e doou os rollers de micro-agulhamento (Doctor roller- 2,5 mm, da empresa Moohan Enterprise Ltd, Gwangju, Coréia do Sul). O MAL foi doado pela Galderma Indústria Farmacêutica. Não houve gasto financeiro dos pacientes, exceto pelo transporte. Não houve nenhuma remuneração aos pesquisadores envolvidos.

O tratamento consistiu na realização de uma ou duas sessões de MAL-TFD com luz do dia, com intervalo de duas semanas, associadas às técnicas para aplicação transepidérmica de MAL (micro-abrasão com cristal de óxido de alumínio -peeling de cristal; micro-agulhamento; e laser ablativo fracionado de CO₂). Em alguns casos, cosmecêuticos, como a vitamina C e despigmentantes (Skinceuticals, LÓreal, Paris, França) foram associados ao MAL para o drug delivery. Após cada sessão, os pacientes foram orientados a utilizar creme cicatrizante com dexpantenol (3x/dia por 7 dias) e protetor solar FPS 50 (Actínica^®-Galderma, Paris, França). Foi realizada a profilaxia com antiviral (aciclovir) com dose plena por cinco dias em todos os pacientes submetidos ao laser e ao microagulhamento. A aplicação do filtro solar foi o primeiro passo do protocolo, antes de todos os procedimentos, exceto nos casos em que foi usada a micro-abrasão com peeling de cristal.

O fotossensibilizante utilizado foi o MAL a 16% em creme (Metvix^®, GALDERMA, Paris, França) na quantidade de 1 grama por sessão (face ou colo) em todos os pacientes. Entretanto, a ordem de aplicação variou de acordo com o método de TED utilizado. Desta forma, o MAL foi aplicado após a micro-abrasão e após o laser de CO₂, porém foi aplicado antes do micro-agulhamento. Em um único paciente, duas técnicas de TED foram usadas na mesma área em uma sessão. Neste caso, o MAL foi aplicado após a micro-abrasão e antes do micro-agulhamento. Em todas a situações, entretanto, o MAL foi aplicado depois do filtro solar.

Todos os pacientes foram expostos à luz do dia em até 30 minutos da aplicação do MAL, permanecendo por um período de 2 horas (ambiente aberto e claro) antes de retornar ao consultório para a limpeza da pele com SF 0,9%, reaplicação do filtro solar e avaliação clínica dos efeitos imediatos.

 

TÉCNICAS PARA APLICAÇÃO TRANSEPIDÉRMICA DE MEDICAMENTOS

1. Micro-abrasão com óxido de alumínio (peeling de cristal):

Foram realizadas várias passadas em diferentes direções (vertical, horizontal e oblíqua) até atingir eritema homogêneo de toda a área, antes da curetagem simples e da aplicação do MAL.

2. Micro-agulhamento:

O roller de agulhas de 2,5 mm foi usado imediatamente após a aplicação do fotossensibilizante MAL. Foram realizadas múltiplas passadas em várias direções (tipo asterisco), sem causar sangramento.

3. Laser ablativo fracionado de CO₂

Foi aplicado após a curetagem das lesões, e imediatamente antes da aplicação do MAL, com os seguintes parâmetros: 60 Watts de potência, fluência de 20 mJ/pixel, espaçamento de 3 mm entre os pixels, com única passada em toda área, utilizando uma ponteira tipo roller.

 

AVALIAÇÃO CLÍNICA

Os pacientes foram acompanhados por um período de 3 meses para a avaliação da taxa de cura das ceratoses actínicas e do grau de melhora global da pele (textura, rugas e pigmentação). As avaliações foram realizadas antes, após 15 dias da primeira sessão e 3 meses após o tratamento.

A análise da textura (aspereza), cor (pigmentação) e rugas foi realizada através de parâmetros qualitativos, utilizando a escala de envelhecimento de Glogau. O grau de melhora foi avaliado seguindo a escala quartil descrita por Alster e colaboradores ²⁶, a qual considera melhora mínima (<25%); moderada (25%-50%); significativa (51-75%), e excelente (>75%).

A avaliação de melhora das lesões de ceratose actínica foi realizada por parâmetro quantitativo (contagem das lesões), e também qualitativo de acordo com os graus de espessura (graus 1, 2 e 3).

Os efeitos colaterais (dor, eritema e edema) foram avaliados por uma escala de intensidade variando de ausente, discreto, moderado e intenso, nos períodos imediatamente após o procedimento e duas horas após a exposição `a luz do dia.

 

CASOS CLÍNICOS

Caso 1:

ID: Masculino, 70 anos, fototipo III (Tabela 2).

Ceratoses actinicas: 3 lesões de QA, grau II (2 do lado direito, uma delas hipercrômica; e 1 do lado esquerdo).

Grau de envelhecimento: Tipo III de Glogau.

Procedimento: face: Duas sessões de MAL-DLPDT associado ao laser ablativo fracionado de CO2 na hemiface direita e ao micro-agulhamento na hemiface esquerda (Figura 1).

Pós imediato: Lado tratado em associação com o laser de CO₂ (direito): dor moderada; eritema moderado; edema discreto. Lado tratado em associação com o micro-agulhamento (esquerdo): dor discreta; eritema discreto; edema ausente (Tabela 3).

Pós 2 horas: Lado tratado em associação com o laser de CO₂ (direito): dor discreta; eritema moderado; edema discreto. Lado tratado em associação com o micro-agulhamento (esquerdo): dor ausente; ertitema discreto; edema ausente (Figura 2). (Tabela 3).

Pós 15 dias: Lado tratado em associação com o laser de CO₂ (direito): houve melhora moderada da textura; ausência de melhora das rugas e pigmentação; e 50% de cura clínica das lesoes de ceratose actínica. Lado tratado em associação com o micro-agulhamento (esquerdo): houve melhora mínima da textura; ausência de melhora das rugas e da pigmentação ; e 100% de cura clínica das ceratoses actínicas (Tabela 4).

Resultados após 3 meses: No lado tratado em associação com o CO2 (direito), houve melhora significativa da textura, melhora mínima das rugas e da pigmentação (Figura 3). A taxa de cura das QA foi de 50%, sem melhora da lesão hipercrômica. No lado tratado em associação com o micro-agulhamento (esquerdo), houve melhora moderada da textura. Sem melhora das rugas ou da pigmentação. Cura da lesão de QA (Tabela 5).

Caso 2:

ID: Masculino, 73 anos, fototipo III (Tabela 2).

Ceratoses actinicas: 6 lesões de QA na hemiface direita, 3 de grau II e 3 de grau III. Grau de envelhecimento: Tipo III de Glogau.

Procedimento: face: Duas sessões de MAL-DLPDT associado ao micro-agulhamento em ambas as hemifaces. Na hemiface direita, foi utilizado MAL isoladamente, e na hemiface esquerda, MAL associado à despigmentante e vitamina C.

Pós imediato: Dor moderada; eritema discreto; edema ausente em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 2 horas: Dor ausente; eritema discreto; edema ausente em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 15 dias: No lado tratado em associação com o micro-agulhamento e MAL (direito), houve melhora mínima da textura, rugas e pigmentação; 33,4% de cura clínica e 66,6% de melhora do grau das ceratoses actínicas. No lado tratado em associação com o micro-agulhamento e MAL + despigmentantes com vitamina C (esquerdo), houve melhora mínima da textura e das rugas; e melhora moderada da pigmentação. (Tabela 4).

Resultados após 3 meses: No lado tratado em associação com o micro-agulhamento e MAL (direito), houve melhora significativa da textura, melhora mínima das rugas e da pigmentação. A taxa de cura das QA foi de 83,3%, com 16,7% na redução do grau de III para II (Figura 4). No lado tratado em as associação com o micro-agulhamento e MAL + despigmentantes com vitamina C (esquerdo),(Figura 5), houve melhora significativa da textura; melhora mínima das rugas; melhora moderada da pigmentação (Tabela 5).

Caso 3:

ID: Feminina, 73 anos, fototipo III (Tabela 2).

Ceratoses actinicas: ausente.

Grau de envelhecimento: Tipo III de Glogau.

Procedimento: face: Duas sessões de MAL-DLPDT associado ao laser ablativo fracionado de CO2 em ambas as hemifaces. Na hemiface direita, o MAL foi aplicado isoladamente, e na hemiface esquerda, o MAL foi associado à despigmentante + vitamina C.

Pós imediato: Dor e eritema intensos e edema moderado em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 2 horas: Dor ausente; edema discreto; eritema moderado em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 15 dias: No lado tratado em associação com o CO2 e MAL(direito), houve melhora moderada da textura; e melhora mínima das rugas e da pigmentação. No lado tratado em associação com o CO₂ e MAL + despigmentante + vitamina C (esquerdo), houve melhora moderada da textura; melhora mínima das rugas e da pigmentação. (Tabela 4).

Resultados após 3 meses: No lado tratado em associação com o CO2 e MAL (direito), houve melhora significativa da textura e das rugas, com melhora moderada da pigmentação. No lado tratado em associação com o CO₂ e MAL + despigmentante + vitamina C (esquerdo), (Figura 6), houve melhora significativa da textura, rugas e pigmentação (Tabela 5).

Caso 4:

ID: Feminina, 60 anos, fototipo III (Tabela 2).

Ceratoses actinicas: 2 lesões de QA, grau II (1 do lado direito e 1 do lado esquerdo). Grau de envelhecimento: Tipo IV de Glogau.

Procedimento: face: Duas sessões de MAL-DLPDT associado ao laser ablativo fracionado de CO2 em ambas as hemifaces.

Pós imediato: Dor moderada; eritema discreto; edema discreto, em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 2 horas: Dor discreta; eritema moderado; edema discreto, em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 15 dias: Houve melhora mínima da textura; nåo houve melhora das rugas e da pigmentação; e 100% de cura clínica das ceratoses actínicas, em ambos os lados (Tabela 4).

Resultados após 3 meses: Melhora moderada da textura, melhora mínima das rugas. A taxa de cura das QA foi de 100% em ambos os lados (Tabela 5).

Caso 5:

ID: Feminina, 70 anos, fototipo II (Tabela 2).

Ceratoses actinicas: 8 lesões de QA, grau II (5 do lado direito e 3 do lado esquerdo). Grau de envelhecimento: Tipo III de Glogau.

Procedimento: colo: Duas sessões de MAL-DLPDT associado ao laser ablativo fracionado de CO₂ em ambos os lados do colo (dividido por uma linha imaginária entre a fúrcula esternal e o processo xifóide).

Pós imediato: Dor moderada; eritema discreto; edema discreto em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 2 horas: Dor discreta; eritema moderado; edema discreto em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 15 dias: No lado direito, houve melhora moderada da textura e da pigmentação; e melhora mínima das rugas; com 60% de cura clínica e 40% de melhora do grau das ceratoses actínicas. No lado esquerdo, houve melhora moderada da textura e da pigmentação; e melhora mínima das rugas; com 100% de cura clínica das ceratoses actínicas. (Tabela 4).

Resultados após 3 meses: Melhora significativa da textura, melhora moderada das rugas e pigmentação em ambos os lados (Figura 7). A taxa de cura das QA foi de 80%, com melhora de 20% na redução do grau das ceratoses (II para I) no lado direito. No lado esquerdo, taxa de cura de 100% (Tabela 5).

Caso 6:

ID: Feminina, 72 anos, fototipo III (Tabela 2).

Ceratoses actinicas: 5 lesões de QA, grau II, lado direito.

Grau de envelhecimento: Tipo III de Glogau.

Procedimento: face: Uma única sessão de MAL-DLPDT associado à micro-abrasão (peeling de cristal) em ambas as hemifaces.

Pós imediato: Dor e eritema discretos; edema ausente em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 2 horas: Dor e eritema discretos; edema ausente em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 15 dias: Houve melhora moderada da textura; e melhora mínima das rugas e da pigmentação em ambos os lados. No lado direito, houve 80% de cura clínica e 20% de melhora do grau das ceratoses actínicas. (Tabela 4).

Resultados após 3 meses: Melhora moderada da textura, melhora mínima das rugas e da pigmentação. A taxa de cura das QA foi de 100% (Tabela 5).

Caso 7:

ID: Feminina, 54 anos, fototipo III (Tabela 2).

Ceratoses actinicas: 15 lesões de QA, grau II (9 lado direito e 6 lado esquerdo).

Grau de envelhecimento: Tipo III de Glogau.

Procedimento: face: Uma única sessão de MAL-DLPDT associado à micro-abrasão (peeling de cristal) + micro-agulhamento em ambas as hemifaces.

Pós imediato: Dor e edema moderados; eritema intenso em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 2 horas: Dor e edema moderados; eritema intenso em ambos os lados. (Tabela 3).

Pós 15 dias: Em ambas hemifaces, houve melhora moderada da textura; e melhora mínima das rugas. No lado direito, houve 77,7% de cura clínica e 22,3% de melhora do grau das ceratoses actínicas. No lado esquerdo, houve 66,6% de cura clínica e 33,4% de melhora do grau das ceratoses actínicas (Tabela 4).

Resultados após 3 meses: Melhora significativa da textura e das rugas em ambos os lados (Figuras 8 e 9). A taxa de cura das QA foi de 88,8% no lado direito, com melhora do grau das ceratoses (II para I) em 11,2%. No lado esquerdo, a taxa de cura da ceratoses foi de 100% (Tabela 5).

 

RESULTADOS

O Laser de CO₂ associado à DLPDT foi mais eficaz na melhora global da pele, principalmente na melhora das rugas, quando comparado ao micro-agulhamento. O micro- agulhamento associado à DLPDT se mostrou eficiente na melhora da textura e da pigmentação, principalmente quando associado aos cosmecêuticos despigmentantes. A associação de duas técnicas para TED (micro-abrasão com micro-agulhamento) combinado à DLPDT foi mais eficaz na melhora da textura, da pigmentação e das rugas quando comparado ao uso das técnicas de forma isolada. Excelente melhora das lesões de ceratose actínica foi alcançada com todas as associações de técnicas para TED e DLPDT.

Entre os efeitos colaterais, a dor, o eritema e o edema foram observados em quase todos os pacientes. Entretanto, esses efeitos foram observados com maior intesidade (moderado a intenso) nos protocolos onde foi associado o Laser de CO2. Os efeitos colaterais foram discretos a moderados com o uso de micro-abrasão ou microagulhamento. No caso onde associamos duas técnicas, micro-abrasão e microagulhamento à DLPDT, o eritema, o edema e a dor foram mais intensos.

 

DISCUSSÃO

Diversos estudos já evidenciaram o aumento da eficácia da TFD convencional, no tratamento das ceratoses actínicas e campo de cancerização, quando associado a métodos para aumentar a permeação do fotossensibilizante.^22-24 Entretanto, faltam estudos sobre a associação de técnicas para TED com a TFD usando a luz do dia. Este estudo piloto é o primeiro a ser realizado no Brasil com o objetivo de avaliar técnicas de TED com DLPDT.

Na literatura internacional, Togsverd-Bo e colaboradores²⁵ compararam a eficácia da DLPDT isolada com a DLPDT associada ao uso de laser ablativo fracionado de CO2 no tratamento de ceratoses actínicas em pacientes transplantados. No nosso estudo, avaliamos a associação de DLPDT com laser de CO₂ e, também, com micro-agulhamento e micro-abrasão no tratamento da pele fotodanificada com e sem ceratose actínica em pacientes imunocompetentes. Togsverd-Bo e colaboradores²⁵ relataram eritema e edema mais intenso na àrea tratada com DLPDT associado ao laser após o procedimento, sem alteraçãos da pigmentação a longo prazo. Nos nossos casos, também, observamos discreto aumento do eritema e edema imediatamente após tratamento com laser e, também, após a exposição à luz do dia, que foram transitórios, não levando à pigmentação pós inflamatória. Observamos também melhora global da pele (textura, rugas finas e pigmentação) de intensidade variável, de acordo as outras técnicas (laser e não laser) associadas ao DLPDT. A resposta clínica foi mais evidente em associação com laser de CO2 e quando associamos DLPDT à micro-abrasão com micro-agulhamento. Resposta pouco melhor da pigmentação quando associamos despigmentantes e vitamina C ao MAL tanto antes do micro-agulhamento, quanto após o laser de CO₂.

 

CONCLUSÃO

Baseado na metodologia utilizada, podemos dizer que a associação de métodos como Laser de CO₂, micro-abrasão e microagulhamento à DLPDT mostrou ser eficaz no tratamento da pele fotodanificada, com melhora das ceratoses actínicas, da textura, da pigmentação e das rugas. A associação de TED e DLPDT foi segura em todas os protocolos usados.

 

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Trabalho realizado em clínica privada – Niterói (RJ), Brasil.