Terapia fotodinâmica no Brasil: 10 anos de história

Data de recebimento: 17/08/2016
Data de aprovação: 01/09/2016
Conflito de Interesse: A Galderma Indústria Farmacêutica fez a doação dos medicamentos (Metvix^®) para o estudo, sem nenhuma remuneração para os pesquisadores ou pacientes
Suporte financeiro: Nenhum

Abstract

A Terapia Fotodinâmica convencional, aprovada no Brasil desde 2006 para câncer de pele não melanoma, é um tratamento consagrado em todo mundo. A evolução da TFD, nos últimos 10 anos, inclui seu uso em outras indicações, sua associação às técnicas que promovem aumento da permeação do fotossensibilizante e o uso da luz do dia, em substituição à luz artificial. Esta nova modalidade, que utiliza a luz do dia, foi aprovada no Brasil em 2014 para tratamento de ceratose actínica e campo de cancerização, e apresenta a vantagem de manter a eficácia da Terapia Fotodinâmica convencional sem seus efeitos colaterais.

Keywords: TERAPIA FOTODINÂMICA; LUZ; CÂNCER DA PELE; CERATOSE ACTÍNICA

INTRODUÇÃO

A Terapia Fotodinâmica (TFD) tópica é definida como uma reação fotoquímica utilizada para causar destruição seletiva de um tecido, através da formação de oxigênio singlet e de outras espécies reativas de oxigênio, que se acumulam nas células malignas e pré-malignas, produzindo efeito citotóxico. Para que ocorra essa reação, são necessários um fotossensibilizante no tecido alvo, uma fonte de luz específica para excitação do fotossensibilizante e a presença de oxigênio.^1,2 Os fotossensibilizantes tópicos mais utilizados são o ácido aminolenulínico (ALA) e o metilaminolevulinato (MAL) (Figura 1). Ambos são pró-drogas, e precisam ser transformados via enzimática dentro da célula em protoporfirina IX (PpIX), que é o fotossensibilizante endógeno. Para o procedimento, uma leve curetagem deve ser realizada antes da aplicação do fotossensibilizante (ALA ou MAL), que permanecerá na pele sob oclusão, antes da exposição à luz (Figura 2). Entre as fontes de luz utilizadas na Terapia Fotodinâmica convencional (TFD-c), estão disponíveis as lâmpadas de amplo espectro, diodos emissores de luz (Light Emitting Diodes - LED), a Luz Intensa Pulsada (LIP) e os lasers. ^3-5

A TFD-c tem sua indicação precisa para tratamento do câncer de pele não melanoma (em inglês, NMSC) e está aprovada para ceratose actínica (CA), carcinoma basocelular superficial (CBC) de baixo risco e doença de Bowen.^6-8 Entre as indicações off label, destaca-se o tratamento do fotoenvelhecimento que foi baseado nos achados de melhora global da qualidade da pele (rugas, textura e pigmentação) durante o tratamento do campo de cancerização.^9-15

Uma nova técnica que utiliza a fração de luz visível da radiação solar é chamada, em inglês, de Daylight Photodyamic Therapy (DLPDT). Diversos estudos relatam que a DLPDT tem a mesma eficácia que a TFD-c no tratamento de lesões de CA e campo de cancerização, entretanto com menos efeitos colaterais. Esta nova terapia não está indicada para tratamento de carcinomas.^16-23

Mais recentemente, métodos ablativos fracionados (radiofrequência ablativa e laser de Erbium ou CO₂) e microagulhamento vêm sendo usados para a aplicação transepidérmica de medicamento, em inglês transepidermal drug delivery (TED). ^24-42 O uso da TED é relatada para tratamento de diferentes dermatoses, e a associação com a TFD, com o objetivo de aumentar a penetração de ALA ou MAL, parece potencializar os resultados da TFD-c ou até mesmo da TFD com a luz do dia.

 

HISTÓRICO

Em 1999, o Food and Drug Administration (FDA) aprovou o ácido 5-aminolevulínico - ALA (Levulan Kerastick^®, DUSA Pharmaceuticals, Massachusetts, EUA) para ceratoses actínicas múltiplas. Em 2002, o derivado esterificado do ALA, o metilaminolevulinato –MAL (Metvix ^®, Galderma, Paris, França) foi aprovado na Europa para ceratoses actínicas e carcinoma basocelular. O MAL foi posteriormente aprovado nos USA em 2004 para ceratoses actínicas. Em 2006, o MAL teve sua aprovação amplamente difundida no mundo. Nesta época, foi aprovado no Brasil para ceratoses actínicas e carcinoma basocelular. Somente em 2008, o Levulan chegou ao Brasil, tendo sido distribuído por um curto período. Em 2009, o MAL também foi aprovado para doença de Bowen no nosso país. A inovação da técnica com utilização da luz do dia para ativação do MAL foi aprovada no Brasil em 2014 e na Europa em 2015.

Terapia Fotodinâmica Convencional no tratamento do Câncer de Pele Não Melanoma

A CA apresenta alterações moleculares e genéticas semelhantes às lesões do carcinoma espinocelular (CEC), sendo considerada, por alguns autores, um carcinoma in situ. Outros a consideram uma lesão pré-maligna, com um índice de transformação anual em CEC entre 0,25% a 16% ao longo de 10 a 25 anos.^43,44 Entre os tratamentos utilizados para CA estão a criocirurgia, a eletrocoagulação, os medicamentos tópicos, a excisão cirúrgica e a TFD. Em geral, a utilização da TFD tópica para tratamento das CA apresenta índice de cura entre 73% a 100%. A TFD tem eficácia semelhante ou superior aos tratamentos convencionais, além de ser um método de fácil aplicação e rápido, com curto tempo de recuperação e excelente resultado cosmético. ^45-47 Em um estudo realizado por Freeman e cols,⁴⁸ a MAL-TFD foi estatisticamente mais eficaz que um único ciclo de congelamento/ descongelamento com spray de nitrogênio líquido.

Dragieva e colaboradores⁴⁹ avaliaram a eficácia da TFD com MAL em pacientes transplantados. O estudo duplo cego com 2 sessões de MAL-TFD ou placebo, com intervalo de 1 semana, foi realizado em 17 pacientes com número total de 129 lesões de CA. O estudo concluiu que o tratamento com MAL-TFD é seguro e eficaz no tratamento de CA em pacientes transplantados, podendo reduzir o risco de transformação para carcinoma escamoso invasivo.

O carcinoma basocelular (CBC) é o tumor maligno cutâneo mais comum (70%) na idade adulta. Seu tratamento deve ser escolhido de acordo com o tipo clínico, histológico, tamanho e localização do tumor. Entre as opções terapêuticas, estão a excisão cirúrgica (padrão ouro), eletrocoagulação e curetagem, a crioterapia, os imunomoduladores, os agentes citotóxicos e a radioterapia. Embora, um melhor resultado seja descrito com MAL, possivelmente pela maior lipofilicidade, maior seletividade e capacidade de penetração,⁵⁰ as características clínicas, histopatológicas e a agressividade do tumor são fatores importantes para a indicação correta da TFD. Dados estatísticos baseados em estudos multicêntricos, com grande número de pacientes e com duração de 5 anos de acompanhamento, revelam que a TFD com MAL-luz vermelha alcança uma taxa de cura de aproximadamente 95% no tratamento de CBC superficial, e de 73% a 94% para CBC nodular, na avaliação após 3 meses. A taxa de recidiva para CBC superficial é de aproximadamente 22%, semelhante aos tratamentos convencionais, como a crioterapia que apresenta taxa de recidiva em torno de 19%. Para CBC nodular, a longo prazo, a taxa de recidiva encontra-se próxima a 14%, comparada à recidiva de apenas 4% da cirurgia.^46,51

Com relação à doença de Bowen, estudos comparativos entre MAL-TFD, crioterapia e 5- fluorouracil (5-FU) mostraram resultado cosmético superior com MAL-TFD, e taxas de cura após 24 meses de 68% para MAL-TFD, de 60% para crioterapia, e de 59% para 5-FU. A TFD-c está bem indicada para tratamento das lesões de grande diâmetro e localizadas nos membros inferiores, as quais apresentam grande dificuldade na cicatrização pós-procedimento cirúrgico ou crioterapia.⁵¹

Terapia Fotodinâmica convencional: indicações off-label

A exposição à radiação ultravioleta é a principal causa de desordens cutâneas como queimadura solar, fotodano e câncer de pele. Os sinais visíveis da pele fotodanificada são caracterizados por rugas, textura áspera da pele, alteração de pigmentação, telangiectasias e, em alguns casos, as CA e carcinomas (CBC e CEC). ^14,15,52 Tecnologias à base de luz (LED, LIP e Laser) de forma isolada, sem fotossensibilizante, atuam sobre as alterações pigmentares e vasculares, além de induzirem a síntese de colágeno na pele fotodanificada. Entretanto, somente a TFD, associando luz e fotossensibilizante, trata também as CA.^{11,53, 54}

Além da melhora clínica da pele fotodanificada, amplamente relatada na literatura, alguns autores descreveram modificações histológicas e imuno-histoquímicas induzidas pela TFD-c, tais como: melhor organização das fibras elásticas, aumento da densidade das fibras colágenas, aumento de metaloproteinases.^14,15,55

Outras indicações off label incluem o tratamento de acne inflamatória, verrugas virais, leishmaniose, necrobiose lipoídica, granuloma anular, micose fungóide e doença de Paget extra-mamário.^24,25 Para todas essas indicações, os mecanismos de ação são muito pouco esclarecidos e os resultados variáveis. Portanto a TFD não deve ser considerada a primeira escolha, e deve ser indicada em casos precisos.

Aplicação Transepidérmica de Medicamento Associada à Terapia Fotodinâmica Convencional

TED é uma nova modalidade terapêutica em Dermatologia utilizada para aumentar a penetração de medicamentos através das camadas mais superficiais da pele. Na literatura, técnicas antigas e com mecanismos pouco esclarecidos são citadas com o objetivo de transpor essa barreira cutânea em diferentes profundidades, incluindo iontoforese, eletroporação e ondas fotomecânicas.^(37-42) O uso de ultrassom (US) para administração transepidérmica de diferentes moléculas, como insulina, manitol, glicose, heparina, morfina, cafeína e lidocaína⁵⁶, tanto in vitro quanto in vivo, foi descrito na literatura.^57,58 Estudos mais recentes sobre TED relatam o uso de métodos ablativos para a permeação de medicamento no tratamento de diversas doenças dermatológicas, como ceratose actínica, cicatrizes hipertróficas, estrias e alopecia areata.^59,60

Através de métodos ablativos fracionados (radiofrequência ablativa, laser de Erbium e CO₂) e de microagulhamento (Figura 3), micro-perfurações permeiam os medicamentos aplicados topicamente na superfície da pele, ultrapassando sua principal barreira cutânea, o estrato córneo.^24-31 Fukui e cols²⁵ relataram a associação de laser de CO₂ fracionado à TFD-c para tratamento de câncer de pele não melanoma, doença de Paget extra-mamária e poroceratose. Kassuga e Issa⁶¹ relataram os efeitos clínicos da TFD-c isolada comparada à associação de TFD com RF ablativa fracionada. Revelaram que, mesmo reduzindo o tempo de incubação do agente fotossensibilizante (MAL) de 3 horas para 1 hora, essa associação foi mais eficaz na redução do número de lesões de CA nos antebraços do que a TFD isolada. Além da melhora das CA, houve melhora da textura e pigmentação de toda área tratada, com melhor rejuvenescimento do lado tratado por radiofrequência (RF) associada à TFD.

A técnica de microagulhamento para TED associado à TFD também vem sendo relatada. No mercado, estão disponíveis algumas marcas de roller para microagulhamento por rolamento na superfície cutânea, bem como as canetas motorizadas com agulhas descartáveis para agulhamento tipo carimbo. Torezan e cols³⁶ compararam a TFD-c com a TFD associada ao uso de microagulhas. Não foi evidenciado aumento da eficácia da TFD associada ao microagulhamento com relação ao número de CAs. Entretanto, esta associação proporcionou melhora na qualidade global da pele, com diminuição da hiperpigmentação e da flacidez, além de reduzir rugas profundas.

Terapia Fotodinâmica com a Luz do Dia

A TFD com a luz do dia vem sendo estudada na Europa e Austrália nos últimos anos, e foi aprovada no Brasil em 2014, com o objetivo de diminuir efeitos colaterais e o tempo de preparo da TFD-c, mantendo sua eficácia no tratamento de CA e campo de cancerização. Não existem estudos que indiquem o uso de DLPDT para carcinomas. ^18-23

Para a realização da TFD com luz do dia, toda a pele exposta deve ser coberta por protetor solar químico puro, sem bloqueadores físicos. Desta forma, será permitida apenas ação da luz visível sobre a pele, mantendo-se a proteção contra a irradiação ultravioleta.¹⁸ Após aproximadamente 15 minutos, procede-se à curetagem superficial com uma cureta dermatológica. Em caso de discreto sangramento, deve-se realizar compressão com gaze antes da aplicação do fotossensibilizante MAL, que não deve ser ocluído. O paciente deve ser exposto à luz do dia em até 30 minutos. Essa exposição deve ser realizada por um período de 2 horas (Figura 4). Para o tratamento de toda face, a quantidade de 1g de MAL (meio tubo) é o suficiente em cada sessão.

A TFD com luz do dia não deve ser realizada em dia de chuva ou em dias com nuvens escuras que possam atrapalhar a claridade da luz. Entretanto, pode ser realizada em outra condição climática, como com a presença de nuvens claras. Em países de clima frio, a temperatura deve ser adequada ao conforto do paciente e não deve ser menor que 10º C, para que não haja interferência na produção da PpIX durante o período de exposição solar. Eficácias semelhantes foram alcançadas a despeito de tempo nublado ou ensolarado em estudos que avaliaram o tratamento de ceratoses actínicas, em diferentes países, com diferentes latitudes e altitudes, incluindo o Brasil.^18-20 No Brasil, a média de luminosidade emitida em todos os meses do ano e em todas as regiões, do Norte ao Sul, foi semelhante à luminosidade dos estudos australianos, o que nos dá a informação de que a DLPDT terá a mesma eficácia em todo território nacional.

A TFD com luz do dia proporciona uma excelente tolerabilidade do paciente, o qual relata mínima dor ou ausência da dor durante o procedimento. Este fato pode ser explicado pelo fato de que, na TFD-c, existe uma grande formação de PpIX durante a oclusão do MAL na área tratada durante 3 horas antes da exposição à luz LED, com subsequente grande excitação da PpIX e produção de radicais livres. Em contrapartida, na TFD com luz do dia, o tempo de incubação do MAL é de no máximo 30 minutos, sem oclusão, antes da exposição à luz do dia. Desta forma, ocorre excitação e degradação da PpIX durante toda exposição à luz, com produção gradual da resposta fotoquímica neste período e consequente redução da intensidade da resposta inflamatória (dor, eritema e edema).^19-22

Aplicação transepidérmica de medicamento associada à Terapia Fotodinâmica com a Luz do Dia

A resposta clínica da CA e do campo de cancerização à DLPDT é semelhante a resposta clínica à TFD-c com luz artificial. ^20,21 Entretanto, a melhora dos outros aspectos da pele fotodanificada, como rugas, pigmentação e flacidez, parecem ser menos evidentes quando comparados à TFD-c. Este fato, provavelmente, se deve à menor resposta inflamatória induzida pela luz visível do espectro de radiação solar sobre a protoporfirina IX, formada simultaneamente ao período de exposição à luz do dia.

Baseado nos estudos sobre TED associado à TFD-c,^36,61 acreditamos que a associação TED com TFD e luz do dia também possa trazer benefícios ao tratamento global da pele fotodanificada, com melhora não apenas das lesões de ceratose actínica, mas também da textura, rugas e pigmentação da pele. Casos pilotos, realizados por nós, mostram esta nova possibilidade terapêutica, associando a TFD com luz do dia a técnicas de TED no rejuvenescimento global da pele (ver artigo X publicado nesta revista).

 

CONCLUSÃO

A TFD tópica é uma ferramenta muito útil para a Dermatologia em todo o mundo, e está aprovada no Brasil desde 2006 para tratamento do câncer de pele não melanoma. Neste período, a técnica sofreu inovações e novas indicações que são baseadas em estudos internacionais e nacionais. Atualmente, uma nova modalidade de TFD que usa a luz do dia também está aprovada em nosso país, trazendo benefícios, como o tratamento de grande área, de forma prática e eficaz, com tempo curto de recuperação e sem efeitos colaterais. A associação de técnicas para aumentar a permeação do fotossensibilizante é um assunto muito recente e parece complementar os benefícios da TFD-c e da TFD com a luz do dia.

 

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