Terapia fotodinâmica com luz do dia: farmacoeconomia no uso do creme de metilaminolevulinato para ceratoses actínicas faciais

Suporte Financeiro: Nenhum
Conflito de Interesse: Dr. Luiz Eduardo Garcia Galvão atua como palestrante do laboratório Galderma.

Abstract

Introdução: As ceratoses actínicas são as lesões pré-malignas de pele mais comuns, apresentando caráter crônico e recorrente. A terapia fotodinâmica com luz do dia tem sido utilizada no tratamento de ceratoses actínicas de face e couro cabeludo.
Objetivo: Demonstrar a possibilidade da realização da terapia fotodinâmica com luz do dia em serviço público para o tratamento de ceratoses actínicas em face, utilizando um tubo de creme de metilaminolevulinato em até quatro pacientes.
Métodos: Foram selecionados 10 pacientes para a realização de terapia fotodinâmica com luz do dia, realizando-se curetagem das ceratoses actínicas seguidas da aplicação de filtro químico e creme de metilaminolevulinato em toda a face.
Resultados: um tubo de creme de metilaminolevulinato, foi suficiente para tratar até quatro pacientes com múltiplas ceratoses actínicas de face, enquanto os estudos sugerem o uso de pelo menos 1g para tratar uma face completa.
Conclusões: O resultado nos leva a afirmar que na terapia fotodinâmica com luz do dia, a utilização de quantidade inferior a 1 grama de creme de metilaminolevulinato no tratamento de ceratoses actínicas de face é posologia factível para obtenção de efetiva resposta clínica.

Keywords: CERATOSE ACTÍNICA; FOTOQUIMIOTERAPIA; FARMACOECONOMIA

INTRODUÇÃO

As ceratoses actínicas (CAs) são as lesões pré-malignas de pele mais comuns, apresentando caráter crônico e recorrente. Localizam-se geralmente em áreas fotoexpostas como couro cabeludo, face e antebraços de indivíduos com fototipos baixos, imunossuprimidos, portadores de algumas genodermatoses ou com exposição crônica aos raios ultravioleta.¹ Numerosos estudos vêm tentando estimar sua verdadeira prevalência na população em geral, com taxas variadas, dependendo de fatores raciais, faixa etária, sítios anatômicos examinados e métodos de seleção. Na Austrália, país com a maior taxa conhecida de CAs do mundo, 40-50% de indivíduos acima de 40 anos apresentam pelo menos uma lesão, devido à grande proporção de fototipos baixos na população.² As CAs podem ser classificadas clinicamente em grau 1, quando as lesões são discretamente palpáveis, eritematosas ou ásperas; grau 2, quando se apresentam como placas eritematodescamativas; ou grau 3, manifestando-se como lesões hipertróficas.³ Os estudos mostram graus variados de progressão para carcinoma espinocelular (CEC) invasivo, com cerca de 0,025% a 16% das CAs sofrendo transformação para CEC ao longo dos anos, sendo necessário o tratamento de todas essas lesões pré-neoplásicas.⁴

A terapia fotodinâmica (TFD) é tratamento de primeira linha para CAs múltiplas de face e couro cabeludo.⁵ O conceito da TFD é a indução de citotoxicidade nas células proliferativas, utilizando-se fonte de luz de comprimento adequado. O tratamento inicia-se com a aplicação de solução de ácido 5-aminolevulínico (ALA) a 20% ou creme de metilaminolevulinato (MAL) a 16%, sobre uma área de CAs na face e/ou couro cabeludo. Esses não são agentes fotossenssibilizantes propriamente ditos, porém são precursores metabólicos do composto ativo protoporfirina IX (PpIX) por meio da biossíntese do heme intracelular.⁶ A PpIX é considerada potente agente fotossensibilizante sendo facilmente fotoinativada, ou seja, é degradada quando exposta a fonte de luz específica. A PpIX possui vários picos de absorção de luz. O principal é na banda de Soret em 405nm, correspondente a luz azul. Outros picos mais baixos também têm importância e são chamados de bandas Q. Embora os picos das bandas Q sejam menores que o pico em 405nm, muitos estudos em TFD são conduzidos usando fonte de luz no espectro da luz vermelha entre 620 e 635nm devido ao fato de que a luz vermelha proporciona maior penetração no tecido, otimizando a TFD para lesões mais profundas.⁷ Após período variável de contato com a pele, no caso de ALA e de três horas sob oclusão com filme plástico e papel alumínio, no caso do creme de MAL, ocorre síntese de PpIX, que na presença de oxigênio reativo e luz de comprimento adequado provoca necrose e apoptose em queratinócitos displásicos, apresentando portanto, uma ação seletiva em CAs clínicas e subclínicas.

Estudos mais recentes mostraram que a TFD pode ser feita com a luz do dia (TFD-LD).⁸ Nesse procedimento, ocorre ativação de PpIX pela luz visível, a qual contém seus dois picos de absorção (azul e vermelho), permitindo o tratamento de lesões de CAs com menos efeitos adversos de sensibilidade dolorosa e eritema. Em 2008,Wiegell et al. compararam os efeitos da aplicação de terapia fotodinâmica convencional (TFD-C) com MAL após período de incubação de três horas, em relação à TFD-LD durante duas horas e meia de exposição à luz natural para o tratamento de CAs na face e no couro cabeludo.⁹ A produção contínua da PpIX na TFD-LD ao longo do período de exposição ao ar livre, mostrouse tão eficaz quanto a TFD-C, mas com maior tolerância à dor e pós-procedimento com menos eritema.¹⁰

Atualmente, os consensos de TFD-LD indicam que o procedimento deve ser feito entre 10 e 35 graus Celsius de temperatura ambiente, evitando-se dias muito nublados ou chuvosos.¹¹

Após preparo da pele da face e/ou couro cabeludo com curetagem das lesões de CAs, é realizada a aplicação de filtro solar químico sem dióxido de titânio ou óxido de zinco para proteção dos raios ultravioleta, sem impedimento da síntese da PpIX pela luz visível, uma vez que a ausência do componente físico possibilita a ativação da PpIX pela luz visível, mantendo a proteção contra a radiação ultravioleta. A aplicação do filtro solar químico também pode ser feita alternativamente, de acordo com a preferência do dermatologista antes do preparo da pele. Em seguida, é aplicado creme de MAL em toda a área tratada, e o paciente é orientado a iniciar, em até 30 minutos, exposição ao ar livre na sombra durante duas horas. Ao término desse tempo, deve-se retirar o creme de MAL e reforçar os cuidados de fotoproteção.¹²

Apesar da maior tolerância das reações cutâneas locais mínimas e da não dependência de uma fonte luminosa de consultório na TFD-LD, em comparação com a TFD-C, o custo do creme de MAL é fator limitante na indicação do tratamento em hospitais públicos e em clínicas privadas, em realidades socioeconômicas pouco favoráveis, como na América Latina, por exemplo. Este trabalho procura mostrar a possibilidade da realização da TFD-LD em serviços públicos para o tratamento com sucesso de CAs na face, utilizando um tubo de creme de MAL em até quatro pacientes, dependendo da extensão das CAs e dimensões da face do paciente.

 

MÉTODOS

Foram selecionados 10 pacientes, em julho de 2015, para realização de TFD-LD, observando-se os seguintes critérios de inclusão: fototipos I-IV, presença de no mínimo quatro CAs na face, uso regular de filtro solar e antecedente de realização de pelo menos um tratamento alternativo prévio voltado para as CAs na face, tais como crioterapia e 5-fluorouracil creme, há mais de seis meses. Todos os procedimentos foram realizados no Centro de Dermatologia Dona Libânia em Fortaleza-CE, com exposição ao ar livre na sombra entre 7:30h e 9:30h da manhã, após curetagem das CAs e aplicação de filtro químico e creme de MAL em toda a face, incluindo pavilhões auriculares. Nas demais áreas corporais fotoexpostas, como decote e braços, foi realizada aplicação de filtro solar. Todos os pacientes foram fotografados antes do procedimento e três meses após a realização da sessão de TFD-LD. Foram seguidos neste estudo os princípios éticos emanados da declaração de Helsinki.

 

RESULTADOS

Não foram observadas reações cutâneas importantes, e os pacientes apresentaram redução do número de CAs de acordo com exames clínico e fotográfico realizados três meses após a TFD-LD (Figura 1 A e B). Com três tubos de MAL, contendo dois gramas de creme em cada tubo, foi possível tratar oito pacientes do sexo feminino e dois do sexo masculino, sendo dois albinos. Dos tubos utilizados, dois trataram seis pacientes e um tratou quatro pacientes (Figura 1 C, D, E e F).

 

DISCUSSÃO

A TFD-LD permite o tratamento de áreas extensas da face e de couro cabeludo em pacientes com CAs múltiplas. Em comparação com a TFD-C, é possível tratar o campo de cancerização cutâneo com menos desconforto, pois ocorre produção contínua de PpIX ao longo das duas horas de exposição ao ar livre.¹³ Eritema, edema e descamação após a sessão são bem menos intensos em relação aos decorrentes da forma convencional e mesmo dos demais tratamentos domiciliares como 5-fluorouracil e imiquimod creme. É importante observar as condições meteorológicas para o eventual reagendamento do procedimento, evitando-o se houver previsão de chuva ou tempo muito nublado com nuvens negras no horário da exposição ao ar livre. A cidade de Fortaleza fica localizada no estado do Ceará, Nordeste brasileiro, a baixa latitude (03º43'02"S), com temperatura média anual de 26,3ºC e pluviosidade média anual de 1448mm, sendo abril o mês de maior precipitação, com 329mm, e outubro, o mais seco, com 13mm. Tais características permitem a realização da TFD-LD durante o ano todo. Outras cidades brasileiras podem apresentar índices pluviométricos mais elevados e menos dias ensolarados, mas, como a temperatura mínima para realização do procedimento é de 10ºC, a TFD-LD pode ser realizada no território nacional praticamente durante todo o ano, ao contrário do que ocorre no continente europeu.

Em termos de farmacoeconomia, apesar de a apresentação comercial do creme de MAL ser de 2g e de os principais estudos sugerirem o uso de pelo menos 1g para se tratar uma face completa,¹⁴ observamos que algumas medidas simples podem contribuir para aumentar o rendimento do creme de MAL, como a aplicação do produto com a ponta dos dedos ou espátula (Figura 2). O tamanho e o perfil facial do paciente, assim como o número e espessura de CAs, também influenciam na quantidade de creme aplicado na face.

 

CONCLUSÃO

A TFD-LD é eficaz na redução do número de CAs na face, sendo observada melhora clínica, mesmo utilizando-se quantidades inferiores à metade do tubo de creme de MAL. Dessa forma, um tubo do produto pode ser utilizado em até quatro pacientes, facilitando o tratamento de áreas amplas da face com CAs. Assim, a TFD-LD constitui-se em opção terapêutica de primeira linha para o tratamento de CAs múltiplas de face, pela viabilidade de se conseguir melhora clínica com ausência de reações cutâneas locais significativas, sem dependência de equipamento de fonte de luz de consultório e com a possibilidade de uso de um tubo de creme MAL com efetividade em vários pacientes.

 

Referências

1. Schwartz RA, Bridges TM, Butani AK, Ehrlich A. Actinic Keratosis: an occupational and environmental disorder. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22(5):606-15..

2. Stuart J. Epidemiology of actinic keratoses and s quamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 2000; 42(1 PT 2): S4-7.

3. Olsen EA, Abernethy ML, Kulp-Shorten C, Callen JP, Glazer SD, Huntley A, et al. A double-blind, vehicle-controlled study evaluating masoprocol cream in the treatment of actinic keratoses on the head and neck. J Am Acad Dermatol 1991;24(5 pt 1):738-43.

4. Torezan L. Terapia fotodinâmica: princípios de fotoquímica, fotobiologia, agentes fotossensibilizantes e aplicações na oncologia cutânea. In: Osorio N, Torezan L. Laser em dermatologia. 2ª ed. São Paulo: Roca; 2009. p.171-94.

5. Torezan LA. Estudo da pele do campo cancerizável antes e após a terapia fotodinâmica através dos métodos clínicos, histopatológicos e imunohistoquímicos – Tese (doutorado)-Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Programa de Dermatologia. Orientador: Cyro Festa Neto. São Paulo, 2011.

6. Quaedvlieg PJ, Tirsi E, Thissen MR, Krekels GA. Actinic keratosis: how to differen- tiate the good from the bad ones? Eur J Dermatol. 2006;16(4):335-9.

7. Torezan LA, Niwa AB, Neto CF. Photodynamic therapy in dermatology: basic principles. An Bras Dermatol. 2009;84(5):445-59.

8. Grinblat BM, Festa Neto C, Sanches JA Jr, Szeimies RM, Oliveira AP, Torezan LA. Daylight photodynamic therapy for actinic kera- toses in Sao Paulo, Brazil. Photoderm Photoimmunol Photomed. 2015;31(1):54-6.

9. Wiegell SR, Haederdsal M, Philipsen PA, Eriksen P, Enk CD, Wulf HC. Continuous activation of PpIX by daylight is as effective as and less pain- ful than conventional photodynamic therapy for actinic keratoses; a ran- domized, controlled, single-blinded study. Br J Dermatol. 2008;158(4):740-6.

10. Rubel DM, Spelman L, Murrell DF, See JA, Hewitt D, Foley P, et al. Daylight photodynamic therapy with methyl aminolevulinate cream as a convenient, similarly effective, nearly painless alternative to conventional photodynamic therapy in actinic keratosis treatment: A randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2014;171(5):1164-71.

11. Wiegell SR, Wulf HC, Szeimies RM, Basset-Seguin N, Bissonnette R, Gerritsen MJ, et al. Daylight photodynamic therapy for acti- nic keratosis: An international consensus: International Society for Photodynamic Therapy in Dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(6):673-9.

12. Morton CA, Wulf HC, Szeimies RM, Gilaberte Y, Basset-Seguin N, Sotiriou E, et al. Practical approach to the use of daylight photodynamic therapy with topical methyl aminolevulinate for actinic keratosis: A European consensus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(9):1718-23.

13. Lacour JP, Ulrich C, Gilaberte Y, Von Felbert V, Basset-Seguin N,Dreno B, et al. Daylight photodynamic therapy with methyl- aminolevulinate cream is effective and nearly painless in treating actinic keratoses: A randomized, investigator-blinded, controlled, phase 3 study throughout Europe. J Eur Acad Der- matol Venereol. 2015;29(12):2342-8.

14. Y. Gilaberte, M. Aguilar, M. Almagro, O. Correia, C. Guillén, A. Harto, B. Pérez-García, L. Pérez-Pérez, P. Redondo, I. Sánchez-Carpintero,C. Serra-Guillény L.M. Valladares.Documento de consenso hispano-portugués para el uso de la terapia fotodinámica con metil aminolevulinato y luz de día en el tratamiento de las queratosis actínicas. Actas Dermosifiliográficas. 2015;106(8):623-31.

 

Trabalho realizado no Centro de Dermatologia Dona Libânia – Fortaleza (CE), Brasil.