Estudo monocêntrico, prospectivo para avaliar a eficácia e a tolerabilidade de formulação cosmecêutica em pacientes com melasma

Data de recebimento: 30/05/2016
Data de aprovação: 26/08/2016
Suporte Financeiro: SkinCeuticals (LÓreal), Rio de Janeiro (RJ), Brasil
Conflito de Interesses: Estudo patrocinado pela SkinCeuticals, porém toda metodologia, execução e analise dos resultados obtidos foram realizadas pelos investigadores da pesquisa sem qualquer interferência da indústria farmacêutica.

Abstract

Introdução: O melasma é doença pigmentar frequente que acomete áreas expostas, principalmente nas regiões frontal e malar. A hidroquinona se mostra ativo eficaz no tratamento da hiperpigmentação; no entanto, devido a problemas com sua tolerabilidade, diversos estudos são conduzidos para desenvolver alternativas terapêuticas com eficácia equivalente.
Objetivo: Avaliar a eficácia e tolerabilidade de formulação cosmecêutica contendo ácido elágico, ácido hidroxifenoxi propiônico, extrato de levedura e ácido salicílico em pacientes brasileiros apresentando melasma leve a moderado.
Métodos: 40 pacientes portadores de melasma leve a moderado na face utilizaram o cosmecêutico duas vezes ao dia, associado a filtro solar durante 90 dias. Foram feitas avaliações subjetivas de eficácia e tolerabilidade, medida do grau Masi e questionário MelasQoL-BP. A avaliação da luminosidade da pele e das características colorimétricas foram obtidas por meio de colorimetria.
Resultados: Após 90 dias de tratamento, observou-se melhora significativa nos parâmetros clínicos avaliados, nos parâmetros colorimétricos, no questionário de qualidade de vida e no escore Masi em 43%. O tratamento se mostrou eficaz sem causar eventos adversos.
Conclusões: A formulação cosmecêutica avaliada demonstrou ser alternativa eficaz à hidroquinona para o tratamento do melasma com excelente perfil de tolerabilidade cutânea.

Keywords: HIPERPIGMENTAÇÃO; MELANOSE; CLAREADORES

INTRODUÇÃO

O melasma é doença pigmentar frequente na população que se manifesta como máculas simétricas hiperpigmentadas sobre a pele,¹ acometendo áreas expostas, principalmente as regiões frontal e malar.^2,3

Com predominância de 90% no sexo feminino, ocorre principalmente durante seu período reprodutivo.^4,5 Apresenta maior prevalência em orientais e indivíduos de origem hispânica, bem como nos pacientes de fototipos altos como os de IV a VI (de acordo com a classificação de Fitzpatrick), em especial nos residentes de áreas sob intensa radiação ultravioleta.^4,6-8

O melasma pode ainda ser classificado de acordo com suas características clínicas e histológicas.⁹ Em relação à localização, o pigmento pode ser epidérmico, dérmico ou misto.^10-12 A importância dessa classificação está na possibilidade de ela definir a escolha do tratamento mais adequado e seu prognóstico.^1,13 O compartimento dérmico, aliás, é capaz de regular a pigmentação cutânea, uma vez que ela é regulada por uma rede melanogênica complexa na qual tanto os queratinócitos quanto os fibroblastos sintetizam fatores de crescimento e citocinas, como o hepatocyte growth fator (HGF), o keratinocyte growth fator (KGF) e o stem cell fator (SCF) que, por sua vez, regularão diretamente a pigmentação.^14,15

Existem diversas opções terapêuticas para o tratamento do melasma que atuam em diferentes etapas da melanogênese. Entre os inibidores da enzima tirosinase temos a hidroquinona e os ácidos azelaico e kójico. Os corticosteroides tópicos atuam como supressores não seletivos da melanogênese. A ação do ácido azelaico inibe as espécies reativas de oxigênio, posto que, segundo alguns estudos, há indicação de que os radicais livres levam a aumento da produção de melanina pelo melanócito. Existem ainda opções de remoção direta da melanina mediante procedimentos como os peelings.²

A hidroquinona ainda se mostra como o ativo mais eficaz no tratamento do clareamento cutâneo. No entanto, diversos estudos são conduzidos para desenvolver alternativas de tratamento da hiperpigmentação cutânea com eficácia equivalente, uma vez que diversos pacientes apresentam pouca tolerabilidade e eventos adversos como ocronose e órgãos de saúde pública como o FDA sinalizaram problemas com a segurança da hidroquinona. Uma alternativa para aumentar o efeito clareador dessas outras moléculas é combiná-las em formulação única.^16,17

Estudo conduzido por Draelos e cols. demonstrou que uma formulação cosmecêutica contendo ácido elágico, ácido hidroxifenoxi propiônico, extrato de levedura e ácido salicílico foi tão eficaz quanto a associação entre hidroquinona a 4% e tretinoína a 0,025% em estudo investigador-cego de 12 semanas na melhora da tonalidade da pele, diminuição da intensidade e tamanho das manchas e melhora global da pigmentação.¹⁷ Ainda nesse estudo, alguns problemas de tolerabilidade apresentados com a associação entre hidroquinona a 4% e tretinoína a 0,025%, como ressecamento da pele, por exemplo, não foram observados com o novo cosmecêutico.¹⁷

Outro estudo de Draelos e cols. demonstrou que essa mesma formulação cosmecêutica também seria eficaz na manutenção dos resultados obtidos com a associação entre hidroquinona a 4% e tretinoína a 0,025% durante o verão. Os pacientes ainda obtiveram melhora significativa na tonalidade da pele (P < 0,001), intensidade e tamanho das manchas (P < 0,001 e P < 0,05) e hiperpigmentação global (P = 0,002).¹⁸

O ácido hidroxifenoxi propiônico mostrou diminuição significativa da produção de melanina em um modelo in vitro de melanócitos sem afetar sua viabilidade.¹⁹ Outro mecanismo despigmentante que envolve esse ativo é a transferência de melanina da célula melanocítica para o queratinócito.¹⁷ O ácido elágico também é inibidor da produção da melanina encontrado em diversas frutas como morangos e framboesas. Sua função nos vegetais consiste em forte poder antioxidante e, em humanos, o ativo apresenta ação antioxidante e anti-inflamatória.¹⁷ Estudo randomizado envolvendo 54 pacientes mostrou após 12 semanas que o tratamento com associação de ácido elágico a 0,5% e ácido salicílico a 0,1% é tão eficaz quanto a hidroquinona a 4%.¹⁶

O extrato de levedura é obtido a partir de células de Saccharomyces cerevisiae, e seu mecanismo de ação consiste no estímulo da degradação lisossomal nos queratinócitos, o que pode auxiliar na degradação da melanina.¹⁷ Além disso, o extrato de levedura estimula o fibroblasto na derme dando à pele resistência à reincidência da pigmentação.¹⁸

O ácido salicílico atua aumentando a penetração cutânea dos ativos acima descritos, facilita a esfoliação cutânea e a descamação dos queratinócitos contendo pigmentos de melanina.¹⁷

O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia e tolerabilidade após 90 dias de tratamento com formulação cosmecêutica contendo ácido elágico, ácido hidroxifenoxi propiônico, extrato de levedura e ácido salicílico (Advanced Pigment Corrector, SkinCeuticals, Nova York, Estados Unidos) em pacientes brasileiros apresentando melasma.

 

MÉTODOS

Foi conduzido estudo clínico monocêntrico, prospectivo, aberto, no qual foram incluídos 40 pacientes de ambos os sexos com idades entre 18 e 55 anos, diagnosticados clinicamente com melasma facial leve a moderado há pelo menos 12 meses e sem homogeneidade no tom da pele. Os participantes foram instruídos a utilizar o produto investigacional duas vezes ao dia, pela manhã e à noite, associado ao filtro solar FPS 50 pela manhã (Physical Fusion UV Defense FPS 50, SkinCeuticals) e sabonete de limpeza neutro. O estudo teve a duração de 90 dias, com avaliações após 30, 60 e 90 dias de tratamento.

O estudo foi conduzido de acordo com as normas de Boas Práticas Clínicas (GPC), as normas internacionais de pesquisa para seres humanos (Declaração de Helsinque), a resolução nº 196 de 10 de outubro de 1996 do Conselho Nacional de Saúde e suas complementares, e aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade São Francisco, Bragança Paulista – SP.

Na primeira visita, os pacientes selecionados para o estudo foram submetidos à avaliação clínica dermatológica para a confirmação dos critérios de inclusão e exclusão. Todos os pacientes foram instruídos a utilizar o produto investigacional de acordo com a posologia indicada no protocolo do estudo, responder ao questionário de avaliação subjetiva de eficácia e ao questionário de qualidade de vida para pacientes com melasma (MelasQoL-BP).^20,21

Os participantes ainda foram submetidos a uma fotografia padronizada frontal (aparelho Visia^®), à medição da mancha principal com o colorímetro modelo Konica Minolta CR400.

Masi - índice de área e gravidade do melasma

O cálculo do escore Masi foi feito primeiramente pela avaliação das áreas hiperpigmentadas da face. Foram avaliadas quatro áreas: fronte (F), região malar direita (MR), região malar esquerda (ML) e queixo (C), correspondendo a 30%, 30%, 30% e 10% do rosto total, respectivamente. A avaliação foi feita por meio das fotografias padronizadas obtidas pelo Visia^®.

O melasma em cada uma das quatro áreas foi classificado de forma numérica: 1: < 10%; 2: 10-29%; 3: 30-49%; 4: 50-69%; 5: 70-89%; e 6: 90-100%. A intensidade do pigmento comparada à da pele normal (D) foi avaliada em cada área em escala de 0 (ausente) a 4 (grave); a homogeneidade (H) também foi avaliada em escala de 0 (mínima) a 4 (máxima). Para calcular o escore Masi, a somatória da taxa de severidade para D e H foi multiplicada pelo valor numérico da área envolvida (A). O escore máximo foi 48, e o mínimo, 0.

Fotografias padronizadas

O aparelho Visia^® foi utilizado nas visitas D0, D30 D60 e D90, para registro fotográfico da face dos participantes (frontal) e avaliação dos atributos: manchas totais, manchas visualizadas sob radiação UV e manchas marrons.

Colorimetria

Foi utilizado um colorímetro Konica Minolta CR400 nas visitas D0, D30 D60 e D90 para quantificação dos parâmetros de cor da pele da face dos participantes. A fonte de luz do equipamento gera diferentes ângulos de incidência, e o sensor interno recebe a luz refletida verticalmente pela superfície no espaço de cores (Cielab, 1976). Neste estudo foram avaliados os parâmetros: L* (luminosidade, que varia de 0 a 100, sendo que valores próximos de 0 representam cores mais escuras e valores próximos a 100 representam cores mais claras/brancas); e ITA, que é o ângulo tipológico individual obtido pela fórmula ITAº= [Arc Tangent ((L* - 50) / b*)] 180 / π. O ângulo ITAº está proporcionalmente relacionado à pigmentação cutânea, equivalendo um ângulo menor a alta pigmentação e um ângulo maior a baixa pigmentação. A área avaliada foi selecionada e registrada em formulário pela dermatologia na visita D0, e, em todas as visitas, três pontos dessa área foram avaliados. O valor registrado foi a média entre os três pontos.

Questionário de qualidade de vida para pacientes com melasma – MelasQoL-BP

Dermatoses como o melasma podem levar a um impacto significativo na vida social, familiar e profissional, e, por isso, quantificar sua influência na qualidade de vida do paciente apresenta grande relevância. O MelasQoL foi formulado e validado em inglês e auxilia na coleta de informações valiosas sobre o impacto da alteração do pigmento na qualidade de vida. Consiste em formulário sistemático apresentando 10 questões (Quadro 1). A resposta para cada questão varia de 1 a 7 de acordo com o impacto do melasma na qualidade de vida. No estudo, os participantes foram orientados a responder nas visitas D0 e D90 à versão para a língua portuguesa (MelasQoL-BP) do questionário de qualidade de vida para pacientes com melasma, validado e publicado na revista British Journal Dermatology.²

Avaliações subjetivas

As avaliações subjetivas basearam-se na percepção do médico e do participante, e abrangeram avaliações de eficácia e de segurança do produto investigacional. As avaliações subjetivas de segurança foram realizadas nas visitas D0, D30, D60 e D90 nas quais o médico focalizou os seguintes atributos na pele da face dos participantes: eritema, edema, ressecamento e descamação. Os participantes realizaram autoavaliação com os atributos: ardência, formigamento, coceira e queimação.

A avaliação clínica subjetiva consistiu no preenchimento de um questionário de avaliação global da resposta clínica após análise dermatológica das fotografias realizadas nas visitas D0, D30, D60 e D90. O dermatologista investigador respondeu ao questionário avaliando os atributos: hiperpigmentação, intensidade das manchas, homogeneidade do tom, imperfeições da pele, textura da pele, viço, luminosidade, hidratação, maciez, aspecto geral da pele, eritema, edema, ressecamento e descamação. As avaliações subjetivas do dermatologista basearam-se na fotografia do Visia^®.

Para a avaliação de eficácia percebida, os participantes foram orientados a responder ao questionário que visou captar sua opinião sobre a condição inicial de sua pele, bem como a percepção de melhora ou piora dos atributos durante e após o uso do produto. O questionário foi realizado nas visitas D0, D30, D60 e D90 com os seguintes atributos: imperfeições da pele, textura da pele, hidratação, maciez, aspecto geral da pele, quantidade de manchas e intensidade das manchas.

Análise estatística

As análises de eficácia foram realizadas nos 34 participantes que finalizaram o tratamento, sendo avaliados os resultados dos questionários subjetivos e das avaliações objetivas.

Para os dados dos participantes (idade, fototipo, etnia) foram fornecidas as estatísticas descritivas, ou seja, média, mediana, desvio-padrão, valores mínimos e máximos. Para variáveis categóricas, foram fornecidos o número e o percentual de indivíduos em cada categoria de resposta.

Para a análise do questionário clínico foi utilizado o método pareado de Kruskal-Wallis, com múltiplas comparações em Dunn.

Para a análise do questionário do participante foi utilizado o teste de homogeneidade marginal. Para a análise do MelasQoL-BP foi utilizado o método do ranqueamento pareado de Wilcoxon.

Para os resultados das avaliações objetivas e o questionário Masi foi utilizada a Anova para medidas repetidas (Anova for repeated measures), seguido do teste de perfil de contraste para analisar a evolução entre as visitas. Os dados foram transformados em postos (ranks) devido à ausência de distribuição normal.

O nível de significância adotado foi de 5%.

 

RESULTADOS

Perfil dos participantes do estudo

40 pacientes foram incluídos e avaliados na linha de base. Após os 90 dias de estudo, finalizaram 34 pacientes sendo eles majoritariamente do sexo feminino, fototipo de pele III e IV, idade média de 43 anos, variando entre 26 e 55 anos (Tabela 1).

A figura 1 mostra fotografias padronizadas das pacientes #007 e #022 obtidas com o Visia^® nos tempos T0 e T90 do estudo. Pode-se observar uma melhora importante na uniformização da tonalidade da pele e diminuição da intensidade das manchas.

Masi - índice de área e gravidade do melasma

Os resultados das avaliações dos escores Masi apresentaram redução estatisticamente significativa durante todo o período de estudo e com redução estatisticamente significativa entre os tempos de visita. No final dos 90 dias de estudo, houve diminuição estatisticamente significativa de 43% no grau Masi de melasma comparado à linha de base. O gráfico 1 resume os valores obtidos a partir da medida do Masi.

Colorimetria

A análise das medições da colorimetria apresentou para os dados de luminosidade aumento estatisticamente significativo logo após 60 dias de tratamento (P < 0,0001 vs. linha de base) e após 90 dias de tratamento (P < 0,0001 vs. linha de base). O mesmo pôde ser observado para os valores do ângulo tipológico visual (ITA), obtendo aumento estatisticamente significativo logo após 60 dias de tratamento (P < 0,0001 vs. linha de base) e após 90 dias de tratamento (P < 0,0001 vs. linha de base). Os gráficos 2 e 3 resumem os valores de luminosidade e ITA para todos os tempos de avaliação.

Visia^®

A pontuação fornecida pelo aparelho Visia^® oferece uma medida global arbitrária do impacto que a ocorrência de determinada característica tem na pele do participante, sendo levados em conta para essa medida, o tamanho, a área total e a intensidade da característica, que neste estudo foram as manchas marrons, manchas totais e manchas visualizadas sob radiação UV.

Para os resultados das manchas marrons, houve redução estatisticamente significativa da pontuação logo após 30 dias de tratamento (P < 0,0001 vs. linha de base),60 dias (P < 0,0001 vs. D30) e 90 (P < 0,0001 vs. D30). Para os resultados das manchas totais, houve redução significativa da pontuação logo após 30 dias de tratamento (P < 0,012 vs. linha de base), e 90 (P < 0,0252 vs. linha de base). Os gráficos 4 e 5 resumem os valores das manchas marrons e totais obtidas com o Visia^®.

Para as medidas das manchas visualizadas sob radiação UV, não houve diferença significativa dos resultados durante o período de estudo.

Questionário de qualidade de vida para pacientes com melasma – MelasQoL-BP

Após 90 dias de estudo, houve redução significativa de 23,1% (P < 0,0001) no índice global do MelasQoL-BP, indicando (Grafico 6).

que o produto investigacional proporcionou diminuição do impacto na qualidade de vida dos pacientes, sendo observada em 79,4% dos participantes.

Avaliação clínica subjetiva

Após 90 dias de uso do produto investigacional, houve melhora estatisticamente significativa na hiperpigmentação (P = 0,0237), intensidade das manchas (P < 0,0003), homogeneidade do tom da pele (P = 0,0005), imperfeições (P = 0,0004), aparência geral (P = 0,0006), luminosidade (P = 0,0003), viço (P < 0,0001), textura (P < 0,0001), maciez (P < 0,0001) e hidratação (P = 0,0016). Na tabela 2 abaixo consta o resultado do teste de múltiplas comparações de Dunn nos tempos intermediários. Houve melhora significativa logo após 30 dias na textura da pele, viço e maciez, e após 60 dias na intensidade das manchas, homogeneidade do tom, imperfeições, luminosidade e hidratação.

Eficácia percebida pelos participantes

Após 90 dias de uso do produto, os pacientes relataram melhora estatisticamente significativa na intensidade das manchas (P = 0,0001), imperfeições (P = 0,0016), aparência geral (P = 0,0025) e textura da pele (P < 0,0001). Esses resultados foram estatisticamente significativos.

Tolerabilidade

A avaliação da tolerabilidade ao cosmecêutico do estudo apresentou para a totalidade dos participantes, em todas as visitas, a classificação excelente. Não foi observado nenhum tipo de eritema, edema, ressecamento ou descamação durante o tratamento com o cosmecêutico e, além disso, durante os 90 dias de estudo não ocorreram relatos de ardência, formigamento, coceira ou queimação.

 

DISCUSSÃO

Das diversas opções terapêuticas para o tratamento do melasma, a hidroquinona ainda é o tratamento-padrão. No entanto, são diversos os eventos adversos relacionados a seu uso, como vermelhidão, ressecamento da pele e fotossensibilidade. Sua citotoxicidade está relacionada com a inibição da síntese de DNA e RNA, alteração da formação do melanossoma e supressão metabólica do melanócito.²²

O presente estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e o perfil de tolerabilidade de formulação cosmecêutica contendo ácido elágico, ácido hidroxifenoxi propiônico, extrato de levedura e ácido salicílico (Advanced Pigment Corrector, SkinCeuticals, Nova York, Estados Unidos) no tratamento de pacientes apresentando melasma leve a moderado.

A eficácia de um tratamento despigmentante demanda o uso de associação de ativos capaz de agir em diferentes etapas da melanogênese, incluindo o compartimento dérmico, posto que ele interfere na fisiologia da pigmentação por meio de fatores de crescimento e citocinas, conforme descrito por Kovacs e colaboradores.¹⁴ A formulação cosmecêutica apresenta associação de ativos que vai atuar em diferentes etapas da melanogênese: inibição da tirosinase e transferência da melanina do melanócito para o queratinócito (ácidos elágico e hidroxifenoxi propiônico), estímulo da renovação celular e esfoliação do estrato córneo (ácido salicílico) e estímulo do fibroblasto na derme dando à pele resistência à reincidência da pigmentação (extrato de levedura).

No presente estudo observamos resultados expressivos nas avaliações clínicas, instrumentais e de eficácia percebida pelo paciente. No escore Masi, obteve-se diminuição estatisticamente significativa de 43% após 90 dias de tratamento, o que também pode ser observado nas fotografias padronizadas.

Os dados de colorimetria também mostraram interessantes resultados do cosmecêutico no aumento da luminosidade cutânea e no aumento do ângulo ITA, o que confirma instrumentalmente a diminuição da pigmentação cutânea. Estudos posteriores podem avaliar outros parâmetros como o a*, que quantifica os tons avermelhados da pele referentes ao componente vascular do melasma, uma vez que em alguns pacientes pôde-se observar clinicamente diminuição da vermelhidão cutânea, o que é interessante para se considerar no tratamento de patologias pigmentares como o melasma. Previamente, um estudo conduzido por Kin e cols. evidenciou aumento tanto no número quanto no calibre dos vasos sanguíneos e expressão aumentada do fator pró-angiogênico VEGF (vascular endothelial growth factor) nos locais acometidos pelo melasma, o que corrobora a pertinência de futuras investigações nesse campo.²³

Os dados obtidos por meio do questionário MelasQoL-BP indicam diminuição significativa no impacto na qualidade de vida dos pacientes após 90 dias, o que implica melhor adesão ao tratamento diário com o produto investigacional. É interessante ressaltar também que a diminuição do impacto na qualidade de vida foi observada em quase 80% dos pacientes do estudo.

Outro importante fator que deve ser levado em consideração no tratamento das hipermelanoses é a tolerabilidade à formulação. O cosmecêutico apresentou-se seguro durante toda a duração do estudo e sem relatos de eventos adversos sendo, portanto, uma alternativa interessante para o uso durante o verão como monoterapia ou como manutenção.

 

CONCLUSÃO

O tratamento do melasma permanece como um grande desafio na dermatologia, sendo elevado o número de novos ativos que surgem com possível atividade clareadora. Faz-se, assim, necessária a realização de estudos que demonstrem a efetividade terapêutica bem como o perfil de segurança desses produtos. De acordo com os dados instrumentais, clínicos e de percepção pelo paciente, a formulação cosmecêutica avaliada contendo ácido elágico, ácido hidroxifenoxi propiônico, extrato de levedura e ácido salicílico se mostrou alternativa eficaz à hidroquinona para o tratamento do melasma com excelente perfil de tolerabilidade cutânea.

 

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Trabalho realizado no Kolderma Instituto de Pesquisa Clínica Eireli - Campinas (SP), Brasil.