Tratamento da acne vulgar moderada a grave com isotretinoína oral similar ao produto referência

Data de recebimento: 25/04/2016
Data de aprovação: 27/05/2016
Suporte Financeiro: Germed Pharma Ltda.
Conflito de Interesses: Estudo patrocinado pela Germed Pharma Ltda, porém toda metodologia, execução e análise dos resultados obtidos foram realizadas pelos investigadores de pesquisa das instituições envolvidas, sem qualquer interferência da indústria farmacêutica.

Abstract

Introdução: Acne vulgar é doença inflamatória crônica dos folículos pilossebáceos. O tratamento deve ser precoce e efetivo para evitar cicatrizes e repercussões psicossociais, sendo a isotretinoína droga de escolha para casos moderados ou graves.
Objetivos: Avaliar eficácia, segurança e tolerabilidade de uma isotretinoína similar ao produto referência.
Métodos: Estudo bicêntrico, de intervenção terapêutica, incluindo 50 participantes, de 13 a 35 anos de idade, com acne moderada ou grave, usando isotretinoína 0,5mg/kg/dia, até 120mg/kg. A eficácia foi avaliada por meio da contagem de lesões, escala de avaliação global do investigador (IGA), satisfação do paciente e aplicação do questionário de qualidade de vida específico para acne (Acne Qol). Segurança e tolerabilidade foram avaliadas pela análise de eventos adversos e por exames laboratoriais.
Resultados: A idade média foi 20 anos, sendo 70% homens, com redução de 99% das lesões ao final do tratamento e remissão total das lesões em 91,5% dos participantes. A escala IGA reduziu 98% no escore ao final do tratamento. Todos os pacientes se declararam satisfeitos, com significativa melhora na qualidade de vida. Os eventos adversos foram semelhantes aos descritos na literatura.
Conclusões: A isotretinoína avaliada mostrou-se igualmente eficaz, segura e bem tolerada quando comparada aos dados publicados referentes ao produto-padrão.

Keywords: ACNE VULGAR; RESULTADO DE TRATAMENTO; ISOTRETINOÍNA

INTRODUÇÃO

A acne vulgar é dermatose inflamatória crônica dos folículos pilossebáceos, bastante comum, afetando percentual que varia de 79% a 95% da população de adolescentes nas sociedades ocidentais. A doença foi reportada também em 8% dos adultos entre 25 e 34 anos e em 3% daqueles entre 35 e 44 anos.^1,2

Sua patogênese é multifatorial e resulta na oclusão dos folículos sebáceos devido à quantidade excessiva de sebo produzida pelas glândulas sebáceas, cujo estímulo é mediado por hormônios andrógenos, combinado à hiperqueratinização e ao excesso de descamação das células epiteliais nas paredes dos folículos. Essa oclusão leva à formação de um microcomedão, considerado a lesão primária da acne, que pode tornar-se um comedão ou uma lesão inflamatória. A proliferação da bactéria Propionibacterium acnes também é um dos fatores que contribuem para a patogênese da acne e é favorecida pelo ambiente criado pela mistura de sebo e células foliculares. Além disso, essa bactéria é responsável pela liberação de fatores quimiotáticos, como citocinas e fator de necrose tumoral (TNF), que atraem inicialmente neutrófilos e mastócitos que levam à inflamação.^3-5 O P. acnes modula a expressão do receptor toll-like 2 (TLR 2), ativando diversas vias nucleares, como a NFKB, com produção de outras citocinas pró-inflamatórias e a via AP-1 que determina a produção das enzimas metaloproteinases, implicadas no desenvolvimento das cicatrizes da acne. Alterações qualitativas na secreção sebácea também estão envolvidas na inflamação que tem sido considerada evento central na acne, presente mesmo antes do aparecimento de lesões clínicas inflamatórias, como pápulas, pústulas e nódulos.^6,7 Além desses mecanismos, fatores genéticos, estresse, entre outros influem no desenvolvimento e na gravidade da acne.

Clinicamente, é classificada em não inflamatória ou comedoniana (presença de comedões abertos e fechados) e inflamatória, caracterizada por pápulas, pústulas, nódulos, cistos e abscessos. A acne inflamatória é dividida em leve, moderada e grave. Todas as lesões podem deixar cicatrizes de vários tipos.⁸

O tratamento da acne é de extrema importância para reduzir sua gravidade, seu potencial para recorrência, formação de cicatrizes e repercussão psicossociais, contribuindo para melhora da qualidade de vida. Tratamentos tópicos (retinoides, peróxido de benzoíla, antibióticos, ácido azeláico) são recomendados para acne comedoniana e inflamatória leve a moderada. Para os casos moderados a graves, o tratamento deve ser feito com combinação de drogas tópicas e/ou sistêmicas (antibióticos, hormônios), já que a doença é multifatorial.^9-11 A isotretinoína, retinoide derivado da vitamina A, é amplamente utilizada para o tratamento da acne em monoterapia, posto ser a única capaz de controlar todos os fatores etiopatogênicos.¹² Os retinoides atuam no crescimento e diferenciação das células epidérmicas, e a isotretinoína interfere na atividade da glândula sebácea, possui propriedades imunomoduladora e anti-inflamatória, modulando a atividade do TLR 2. Ocorrem diminuição da comedogênese, redução do tamanho da glândula sebácea em mais de 90% por diminuição da proliferação dos sebócitos basais, supressão da produção do sebo e inibição da diferenciação do sebócito terminal. Embora não afete diretamente o Propionibacterium acnes, a redução da secreção sebácea altera o microambiente folicular, diminuindo a quantidade de bactérias e reduzindo sua capacidade de causar inflamação. Já foi demonstrado que a isotretinoína oral reduz significativamente a população de P. acnes resistentes a três antibióticos: eritromicina, clindamicina e tetraciclina.^13,14

A isotretinoína oral foi sintetizada em 1955, mas só em 1973 iniciaram-se os estudos sobre seu uso clínico em psoríase e, em seguida, em outros distúrbios da queratinização.¹⁵ Por volta de 1976, começou a ser testada, na Europa, no tratamento da acne, até que o primeiro estudo em 1978, demonstrou seu excelente efeito na acne nódulo-cística, com remissão completa e prolongada.¹⁶ No ano seguinte, foram relatados os resultados positivos em 14 pacientes tratados com a dose de 2mg/kg/dia, durante quatro meses.¹⁷ Em 1980, resultados semelhantes foram obtidos com a dose diária de 0,1 a 1mg/kg, durante quatro meses.¹⁸ Só em 1982, no entanto, foi publicado o primeiro estudo clínico duplo-cego e randomizado que efetivamente demonstrou a eficácia da isotretinoína oral, na dose diária máxima de 1,2mg/kg, durante quatro meses, em 33 pacientes com formas graves de acne.¹⁹

As indicações aprovadas para a isotretinoína oral são: acne nódulo-cística e acne pápulo-pustulosa resistente aos outros tratamentos ou com melhora e recidivas frequentes.^20-22 A dose diária é calculada de acordo com o peso do paciente e varia de 0,5 a 1mg/kg.^23,24 Para prevenir as recidivas, é recomendada dose total entre 120 e 150mg/kg.

As reações adversas à isotretinoína podem ser divididas em dois tipos: a) efeitos farmacológicos indesejáveis, previsíveis e controláveis (cutâneo-mucosos) e b) efeitos tóxicos, envolvendo órgãos e sistemas em que não se espera nenhum efeito terapêutico, principalmente alterações na função hepática e nos lípides séricos.^25-28 É importante orientar o paciente sobre os efeitos cutâneo-mucosos, prevenir e tratar precocemente, com o uso de lubrificante labial e hidratação da pele, as mucosas nasal e conjuntival, e usar proteção solar diária para evitar que esses eventos adversos se tornem causa de abandono desnecessário do tratamento. Do mesmo modo, é necessário o monitoramento laboratorial. A teratogenicidade é o risco mais grave, sendo obrigatório aguardar a menstruação para iniciar o tratamento e orientar a contracepção, com dois métodos seguros, durante e até um mês após completar o tratamento.^29-31

Várias indústrias farmacêuticas produzem esse medicamento, sendo uma dúvida frequente dos pacientes, e mesmo dos médicos dermatologistas, se a isotretinoína similar tem a mesma eficácia e segurança do produto-padrão.

Assim o objetivo deste estudo foi verificar a eficácia, segurança e tolerabilidade de uma isotretinoína similar em relação à isotretinoína-padrão.

 

MÉTODOS

Estudo bicêntrico, de intervenção terapêutica, aberto e não controlado, para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da isotretinoína oral, cápsulas em gel, Acnova^®, produzida pelo laboratório farmacêutico Germed Pharma Ltda (Campinas, SP, Brasil), em pacientes com acne vulgar moderada a grave.

Após aprovação por Comitê de Ética em Pesquisa (07527912.7.1001.5505), todos os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Verificados os critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 50 pacientes, 25 em cada centro, de ambos os sexos, na faixa etária entre 13 e 35 anos, com diagnóstico clínico de acne moderada a grave da face, que utilizaram o medicamento em estudo por via oral (cápsulas em gel), uma ou duas vezes ao dia, com ajuste de dose individual (~0,5mg/kg peso/ dia) até a dose total de 120mg/kg, durante até 12 meses.

Os pacientes foram acompanhados em oito consultas, com avaliações clínicas, laboratoriais e fotográficas.

Foi avaliado o impacto do tratamento na qualidade de vida, por meio do questionário específico para acne, Acne Qol, antes e ao final do tratamento. A eficácia foi avaliada pela contagem de lesões (totais, inflamatórias e não inflamatórias), alteração da intensidade/gravidade da acne de acordo com a Escala de Avaliação Global do Investigador para Acne Vulgar ou Investigator Global Assessment (IGA) (Quadro 1) e satisfação do paciente. Os resultados foram analisados pelo método de regressão binomial negativa para dados de painel (dados longitudinais) utilizando o procedimento xtnbreg do Stata/SE 13.1 (StataCorp, CollegeStation, Texas), além da comparação dos escores do Acne Qol antes e após o tratamento, por meio da análise de regressão linear para dados de painel utilizando o procedimento xtreg (StataCorp). Segurança e tolerabilidade foram avaliadas pela observação e pelo relato de efeitos adversos durante o acompanhamento e por exames laboratoriais, por meio da análise de regressão linear para dados de painel utilizando o procedimento xtreg (StataCorp). Os resultados estão apresentados como razões de risco (RR) e oddsratio (OR).

Em toda análise foi adotado nível de significância de 5% (α = 0,05), ou seja, foram considerados significantes os resultados que apresentaram p-valor inferior a 5% (p < 0,05).

 

RESULTADOS

A idade dos 50 participantes variava de 13 a 35 anos, com média de 20 anos; e 70% deles eram do sexo masculino.

Ocorreram três desistências prematuras por motivos pessoais, não por eventos adversos. Assim, 47 completaram o tratamento, tendo 41 (87,2%) ficado muito satisfeitos com o resultado, e seis (12,8%) satisfeitos.

Para efeito de análise foram consideradas três visitas, denominadas inicial, do meio e final. O tempo médio decorrido entre as visitas inicial e do meio foi de 118 dias ou aproximadamente quatro meses (desvio-padrão = 14 dias). O tempo médio decorrido entre as visitas inicial e a final foi de 249 dias ou aproximadamente oito meses (desvio padrão = 51 dias).

Quanto à contagem de lesões, em relação à visita inicial, houve: redução média do número total de lesões estimada em 83% na visita do meio e 99% na visita final (p < 0,001). Para as lesões inflamatórias, a redução foi de 85% e 99% e para as não inflamatórias, 82% e 99%, respectivamente (p < 0,001), conforme ilustrado na gráfico 1.

A remissão total das lesões foi observada em 91,5% dos participantes, conforme ilustrado nas figuras 1 e 2.

Analisando a intensidade/gravidade da acne de acordo com a escala IGA verificou-se, em relação à visita inicial, redução média do escore na visita do meio estimada em 50% (IC 95%: 45%; 56%) e na final, 98% (IC 95%: 94%; 99%), sendo p < 0,001, conforme apresentado na tabela 1.

Analisando o impacto do tratamento na qualidade de vida dos participantes, observou-se que a média dos escores do questionário Acne Qol antes do tratamento foi de 39,5 + - 19,4 e ao final foi de 105,1 + - 10. Através do modelo de regressão para dados de painel verificou-se que esse acréscimo foi significante (p<0,001) e pode ser estimado em 65,5 pontos (IC 95%: 59,5; 71,7), indicando melhora significativa na qualidade de vida (Gráfico 2).

Segurança e tolerabilidade foram avaliadas, nas visitas do meio e final, por meio da presença de eritema, descamação e ressecamento cutâneo. A tabela 2 apresenta a distribuição dessas ocorrências, observando-se que na visita do meio, 42% dos pacientes apresentavam eritema, 66% descamação, e 66% ressecamento. Na visita final, 42,6% apresentavam eritema, 53,2% descamação, e 48,9% ressecamento.

Durante toda a avaliação os pacientes foram questionados sobre a presença de outras ocorrências adversas. A tabela 3 apresenta a distribuição dessas ocorrências adversas que se apresentaram ao menos uma vez, em qualquer momento, durante o estudo. Não foi observada nenhuma ocorrência adversa séria.

A tabela 4 apresenta a análise dos exames laboratoriais. Verificou-se que TGO, TGP, gama GT, colesterol total, LDL e triglicérides apresentaram variação ao longo das visitas. Apesar dessa variação, os valores médios não se encontravam fora dos valores de referência. Não houve necessidade de interromper o tratamento devido a alterações laboratoriais. Hemograma, fosfatase alcalina, glicemia e HDL não tiveram variações significativas.

 

DISCUSSÃO

A eficácia da isotretinoína oral no tratamento da acne vulgar tem sido demonstrada em inúmeras publicações, desde os anos 80, com redução de mais de 90% das lesões inflamatórias. Neste estudo foi observada redução de 99% das lesões inflamatórias e não inflamatórias, com satisfação de 100% dos participantes e significativa melhora da qualidade de vida.³¹

O tempo de tratamento, ao redor de seis meses, é relatado como suficiente para remissão da acne em 99% dos pacientes. Neste estudo, o tempo médio de tratamento foi de oito meses.³²

Como regra, entre duas e quatro semanas depois do início do tratamento, espera-se redução de 50% das pústulas. Observamos redução de 85% das lesões inflamatórias no quarto mês de tratamento, e, como relatado na literatura, as lesões inflamatórias melhoram mais rapidamente do que os comedões. As pústulas regrediram antes das pápulas e nódulos.^31,32

Existe vasta literatura sobre ocorrências adversas decorrentes do uso da isotretinoína. Os efeitos colaterais cutâneo-mucosos, cujo mecanismo de ação é o mesmo da ação terapêutica, são previsíveis, comuns, de apresentação precoce (em dias), rapidamente reversíveis com a redução da dose ou descontinuidade do tratamento quando incontroláveis. Não deixam sequelas e têm intensidade dose-dependente. Na literatura, a queilite é a manifestação mais comum, presente em percentual que varia de 96 a 100% dos casos, assim como neste estudo, em que foi observada em 100%.^25,26,31-33

Os efeitos tóxicos, comuns aos retinoides orais, são imprevisíveis, raros, aparecem nas primeiras semanas, sendo reversíveis lentamente com a descontinuidade do tratamento, dependentes da susceptibilidade individual e de fatores predisponentes e com intensidade que parece ser função da dose.^27,28

A tabela 5 mostra a comparação dos achados de efeitos colaterais deste estudo com os da literatura.^{25-28; 31-33}

Em relação às alterações laboratoriais há grande variabilidade entre os estudos dependendo da dose utilizada. As mais encontradas na literatura são elevação das enzimas hepáticas (20%), aumento dos triglicerídes (20-40%), aumento do colesterol sérico com elevação da fração LDL e diminuição da HDL (10-30%), tal como observado neste estudo, ainda que a média desses valores tenha permanecido dentro dos valores de referência do laboratório utilizado. Há relatos de reações hepatotóxicas em menos de 1% dos casos, não observado neste estudo.^31,32

Assim, podemos afirmar que a isotretinoína similar estudada determinou resultados, quanto à eficácia, segurança e tolerabilidade, semelhantes aos dados da literatura relativos à isotretinoína-padrão.

Este estudo é de grande aplicabilidade prática na vida diária do dermatologista, pois é dúvida frequente tanto dos pacientes como dos próprios dermatologistas se uma isotretinoína similar é igualmente segura e eficaz quanto à isotretinoína-padrão.

As limitações do estudo compreendem: o pequeno número de participantes e delineamento, ou seja, estudo aberto, não controlado ou comparativo e não randomizado.

 

CONCLUSÃO

Apesar das limitações deste estudo, foi possível concluir que a isotretinoína similar avaliada foi igualmente eficaz, segura e bem tolerada em comparação aos dados da literatura referentes ao produto-padrão, agregando grande valor à rotina do dermatologista.

 

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Trabalho realizado na Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) - São Paulo (SP) e Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro (RJ), Brasil.