Uso de bleomicina em queloides e cicatrizes hipertróficas: revisão da literatura

Data de recebimento: 10/03/2016
Data de aprovação: 20/04/2016
Suporte Financeiro: Nenhum
Conflito de Interesses: Nenhum

Abstract

Queloides e cicatrizes hipertróficas resultam da cicatrização anormal de feridas, com crescimento excessivo de tecido fibroso. Apesar da elevada ocorrência na população, das altas taxas de recidivas e do importante comprometimento psicossocial, o tratamento continua sendo um desafio para os dermatologistas.
O objetivo deste trabalho foi revisar publicações sobre aspectos clínicos, etiológicos e terapêuticos de queloides e cicatrizes hipertróficas, com ênfase em sua terapêutica com bleomicina, demonstrando seu uso eficaz e seguro.
A busca foi realizada nas bases de dados Scopus e MEDLINE, utilizando-se, para o período de 1995 a 2016, as palavras-chave: queloide/keloid; cicatriz hipertrófica/cicatrix, hypertrophic; e bleomicina/bleomycin.

Keywords: QUELOIDE; CICATRIZ HIPERTRÓFICA; BLEOMICINA

INTRODUÇÃO

Cicatrizes hipertróficas e queloides representam formas de cicatrização anormal do ferimento.¹ Ambas as entidades são resultantes de resposta exuberante fibroblástica na derme, o que lhes confere certas similaridades; suas características clínicas e histopatológicas, entretanto, são diferentes, bem como sua patogênese.²

Este trabalho de revisão incluiu publicações sobre etiologia, aspectos clínicos, genéticos, epidemiológicos, diagnóstico clínico-laboratorial e opções terapêuticas em queloides e cicatrizes hipertróficas, com ênfase na bleomicina, demonstrando seu uso eficaz e seguro.

A busca foi realizada nas bases de dados Scopus e MEDLINE, utilizando-se, para o período de 1995 a 2016, as palavras-chave queloide/keloid; cicatriz hipertrófica/cicatrix, hypertrophic; e bleomicina/bleomycin.

A patogênese dos queloides está associada a herança autossômica dominante com penetração clínica incompleta e expressão variável.³

Podem desenvolver-se após qualquer insulto na derme profunda, incluindo abscessos, acne, cirurgias, escoriações, lacerações, lesões, piercings, queimaduras e vacinas.⁴ Representam para os pacientes importante comprometimento da qualidade de vida, com sequelas físicas, motoras, estéticas e psicossociais.⁵

Fisiopatologia

O processo da cicatrização é dividido em três fases: inflamatória, proliferativa e remodeladora.⁶ Quando ocorre um insulto, interações complexas com moléculas pró-fibróticas, enzimas proteolíticas, interleucinas e citocinas, fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento de insulina (IGF) e fator transformador de crescimento do fator β (TGF-β) causam o recrutamento de neutrófilos, macrófagos, células epiteliais, células endoteliais, mastócitos e fibroblastos para iniciar a fase inflamatória da cicatrização de feridas. Mais tarde, a síntese de colágeno, com a produção do tecido de reparação, formada principalmente pela matriz extracelular (ECM), seguida do remodelamento do tecido, completa as fases do processo de cicatrização de feridas. Qualquer desequilíbrio entre a destruição e deposição no metabolismo da matriz extracelular pode conduzir a cicatrização excessiva.^5,7-10

Quadro clínico

Os queloides são mais encontrados na população africana, asiática e hispânica, em pacientes com níveis hormonais elevados (como na puberdade ou gravidez) e predominam entre jovens de dez a 30 anos, faixa etária mais sujeita a traumas, com maior síntese de colágeno, que resulta em cicatrizes com maior tensão.^11,12 Apresentam importante associação familiar, o que reforça o conceito da predisposição genética nessa patologia, dado menos relatado na cicatriz hipertrófica.⁶

Clinicamente, queloides são definidos como lesões cicatricicais que se estendem além dos limites do trauma, com invasão de tecido saudável adjacente.⁸ Demoram três meses ou anos para se desenvolver e não conferem potencial maligno futuro.¹³ Não apresentam regressão espontânea e tendem a recidivar mesmo após sua excisão cirúrgica.^8,14 Apresentam-se como tumorações firmes, boceladas, de superfície brilhante, muitas vezes marcadas por telangiectasias e ulcerações, com coloração inicialmente eritematosa, evoluindo para vermelho-acastanhada à medida que envelhecem.^7,13 Localizam-se em áreas de pele mais sujeitas ao trauma, como pré-esternal, braços, ombros, lóbulos das orelhas e bochechas; podem estar associados a prurido, dor e hiperestesia, o que representa para os pacientes importante comprometimento funcional e estético.^13,15

Cicatriz hipertrófica é mais frequente na população; está, no entanto, menos associada à coloração da pele e geralmente aparece mais precocemente ao trauma, um mês após a lesão.^5,14 Pode acometer qualquer local do tegumento e clinicamente se apresenta como tumorações elevadas, eritematosas, confinadas ao local da lesão original, com tendência a esmaecimento ao longo do tempo, e ocasionamente está associada ao prurido. Assim, representa melhor prognóstico em relação aos queloides.⁷

Exame histológico

O achado histopatológico comum ao queloide e à cicatriz hipertrófica é o excesso de colágeno dérmico. No primeiro há o achatamento da epiderme, presença de feixes de colágeno hialinizado, tipo I e III, e elevado número de fibroblastos orientados de maneira desordenada ao longo da derme reticular; a derme papilar está preservada e há poucos vasos sanguíneos orientados verticalmente. As cicatrizes hipertróficas apresentam achatamento da epiderme e substituição da derme por fibras hipertróficas de colágeno, tipo III predominantemente, com número elevado de fibroblastos e mucopolissacarídeos ácidos, mantendo sua disposição paralela à superfície da pele.^7,16

Tratamento

Os métodos de tratamento para queloides e cicatrizes hipertróficas são múltiplos. São citadas na literatura exérese cirúrgica, criocirurgia, radioterapia, laserterapia e diferentes drogas em uso tópico ou através de puncturas ou injeções intralesionais (interferons, imiquimod, verapamil, mitomicina, rapamicina, triancinolona, 5-fluoruracil, toxina botulínica, sulfato de bleomicina)^15-18. Recentemente, Manca¹⁹ publicou sua experiência no tratamento de quelóides utilizando injeções intralesionais de bleomicina associadas à eletroporação.

O sulfato de bleomicina pertence à família dos glicopeptídios, classificados como antibióticos, antitumorais ou citotóxicos; é isolado de uma cepa do Streptomyces verticillus, tendo sido aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) como agente quimioterápico para tratar malignidades.^20,21 Induz dano no DNA, apoptose celular e inibe a síntese de colágeno mediante a diminuição de TGF-β.¹⁷

Na dermatologia, a bleomicina intralesional tem seu uso off-label em múltiplas patologias cutâneas, entre elas, queloides, cicatrizes hipertróficas, verrugas, hemangiomas, malformações vasculares e linfáticas, telangiectasias, neoplasias cutâneas e condiloma acuminado.^22-25

Cada frasco-ampola de sulfato de bleomicina contém 15mg (15U) em pó liofilizado, armazenado sob refrigeração à temperatura variável de dois a 8ºC, durante 24 meses. A diluição-padrão deve ser com 5ml de solução fisiológica (0,9%), água estéril para injeção ou lidocaína,²¹ chegando-se à concentração de 3mg/ml. A medicação assim diluída deve ser armazenada em local refrigerado (4ºC) e usada no período de quatro semanas, segundo a maioria dos autores.^22,26

Seu mecanismo de ação em queloides ainda não é totalmente elucidado.⁹ Em verrugas, sabe-se que a bleomicina induz necrose dos queratinócitos por meio de um processo inflamatório com expressão de várias moléculas de adesão.^25,27 Em hemangiomas, causa danos em suas células endoteliais, que resultam em colapso, retração, fibrose e subsequente regressão tumoral.²⁸

Os efeitos tóxicos cutâneos que podem ser encontrados no uso da bleomicina, em dose variável de 200 a 300U, incluem hidradenite écrina neutrofílica, necrose dos queratinócitos, eritema flagelado, pustulose exantemática aguda, hiperpigmentação, fenômeno de Raynaud, gangrena, fibrose, edema, alopecia e alterações ungueais. Efeitos colaterais sistêmicos, como hepatotoxicidade, supressão da medula óssea, fibrose pulmonar e renal são relatadas quando em altas doses (superiores a 400U).^21,23

Bodokh e Brun²⁹ em 1996, foram os primeiros a relatar o uso de bleomicina como terapia em cicatrizes. Foram realizadas de três a cinco infiltrações, via intradérmica, em 31 queloides e cinco cicatrizes hipertróficas, no prazo de um mês. O resultado obtido, nas duas primeiras infiltrações, foi regressão total em 84% das cicatrizes, com redução significativa do volume queloidiano e do prejuízo funcional, na maioria dos pacientes.

Em outro estudo, España et al.³⁰ avaliaram 13 pacientes com queloide e cicatriz hipertrófica. Administrou-se a bleomicina através de múltiplas puncturas superficiais, em dose aplicada a cada 2cm², na concentração de 1,5IU/ml, e no máximo de 6ml por lesão. Os pacientes receberam entre uma e cinco aplicações, em intervalo de um a quatro meses. Após a primeira sessão, todos os pacientes relataram alívio de prurido; achatamento completo da cicatriz foi referido em sete casos (53,8%), e os demais seis casos (46,2%) apresentaram resolução superior a 75% da espessura da cicatriz. Ao fim de um ano de acompanhamento, verificou-se taxa de recorrência de dois casos (15,4%). Como complicação houve hiperpigmentação em dois casos (15,4%).

Saray e Güleç,³¹ em 2005, trataram 14 pacientes com 15 queloides ou cicatrizes hipertróficas, que não obtiveram resposta prévia a um mínimo de três aplicações intralesionais de triancinolona. Foram realizadas, mensalmente, infiltrações de bleomicina em solução de 0,1ml, na concentração de 0,15UI, para cada lesão. A administração da medicação foi realizada por meio de um jatoinjetor (MadaJet XL, Mada Inc., Carlstadt, NJ), respeitando o espaço de 0,5mm entre as aplicações. A dose aplicada em cada lesão foi de 0,4ml/cm², totalizando volume máximo de 3,5ml por sessão. Após quatro sessões em média todas as cicatrizes abordadas mostraram redução superior a 50% em altura; 73,3% delas apresentaram achatamento completo; com significância elevada em 6,7%, significante em 13,3% e moderada em 6,7%. Esses resultados se mostraram mais relevantes quando comparados às taxas demonstradas nos trabalhos anteriores de Bodokh e España. As complicações encontradas foram hiperpigmentação e atrofia dérmica.

No estudo de Naeini et al.,³² composto por 45 pacientes com queloides e cicatrizes hipertróficas, foi realizado teste terapêutico em dois grupos. O grupo A foi tratado com bleomicina, por tatuagem, e o grupo B com crioterapia associada com infiltrações intralesionais de triancinolona.

Na terapia combinada, as lesões inferiores a 100mm² mostraram resposta importante quando comparada às lesões maiores, ao passo que no grupo da bleomicina o tamanho das lesões não afetou na taxa de resolução. Observou-se que não houve diferença estatística entre os dois grupos nas lesões inferiores a 100mm²; nas lesões maiores, entretanto, a resposta terapêutica com a bleomicina foi significativamente maior.³²

Aggarwal et al.,³³ em 2008, revelaram resultados interessantes ao tratar 50 pacientes portadores de queloide e cicatriz hipertrófica com três aplicações de bleomicina em um intervalo de 15 dias. Dos 50 pacientes incluídos no estudo, 22 (44%) tiveram remissão total das lesões, 11 (22%) apresentaram resposta significativa na diminuição do tamanho das lesões, sete (14%) obtiveram achatamento adequado, e dez (20%) não responderam ao tratamento.

As complicações observadas foram: oito casos (16%) apresentaram ulceração após a segunda aplicação, com resolução em dez dias; 15 pacientes relataram dor, após a primeira aplicação; sete (14%) apresentaram hiperpigmentação, solucionada um ano depois; sete (14%) apresentaram recidiva em 18 meses; e nenhum caso demonstrou efeito colateral sistêmico da bleomicina.³³

Em 1998, Heller³⁴ testou a técnica de eletroquimioterapia em um grupo de 34 pacientes. Aplicou-se bleomicina intralesional combinada a impulsos elétricos (eletroporação) em tumores sólidos cutâneos - carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma e sarcoma de Kaposi. A técnica da eletroporação corresponde a modalidade terapêutica antitumoral local que aumenta a permeabilidade temporária das membranas celulares facilitando a entrada do agente quimioterápico e, assim, potencializando o efeito local medicamentoso. O resultado obtido mostrou a eficácia do tratamento nas neoplasias cutâneas, com efeito poupador de tecido e formação mínima de cicatrizes.

Manca et al.,¹⁹ em 2013, com base no estudo de Heller, realizaram pela primeira vez em um grupo de 20 pacientes com queloide e cicatriz hipertrófica eletroporação combinada com bleomicina intralesional. Nesse estudo, foi testada bleomicina diluída em solução de cloreto de sódio a 0,9%, na concentração de 1000UI/ml, intralesional, seguida de pulsos elétricos após 10 minutos da aplicação, resultando significativa redução das lesões, bem como de seu volume em 87% da amostra. Desses, 94% apresentaram diminuição superior a 50% de seu volume. Hiperpigmentação foi observada em 10% dos casos, e houve um caso de recorrência após 18 meses da primeira aplicação.

Kabel et al.,³⁵ recentemente avaliaram a eficácia e a segurança da infusão intralesional de 5-fluorouracil (5-FU) e bleomicina no tratamento de queloides e cicatrizes hipertróficas de 120 pacientes. A amostra foi dividida em três grupos; IA: 30 pacientes testados com 5-FU, na concentração de 50mg/ml; IB: 30 pacientes testados com 5-FU combinado com triancinolona (40mg/ml); e grupo II: 60 pacientes testados com bleomicina na concentração de 1,5UI/ml.

As características avaliadas foram vascularização, pigmentação, elasticidade e altura. Quanto ao número de sessões de aplicação, observou-se no grupo IA variação de quatro a seis sessões; no grupo IB, cinco a seis sessões; e no grupo II, duas a seis sessões. Os resultados obtidos foram: diferença estatisticamente significativa entre os grupos I e melhora expressiva no grupo II (73%) quando comparada à do grupo I (IA 54% e IB 55%).

Recidiva foi observada somente no grupo I; 12 pacientes (40%) do grupo IA e 14 pacientes (46,67%) do grupo IB.

Os efeitos colaterais encontrados em todos os grupos foram hiperpigmentação, ulceração e dor. No grupo IA, hiper-pigmentação estava presente em 20 pacientes (66,67%), ulceração em 18 pacientes (60%), e dor no local da injecção em 22 pacientes (73,33%). No grupo IB, hiperpigmentação em 18 pacientes (60%), ulceração em 18 pacientes (60%), e dor em dez pacientes (33,33%). Os efeitos secundários do grupo IB foram semelhantes aos do grupo IA, exceto para a dor, que diminuiu significativamente no grupo IB. No grupo II, hiperpigmentação estava presente em 42 pacientes (70%), ulceração em 14 pacientes (21,33%), e dor em todos os pacientes.

Concluiu-se que a injecção de bleomicina foi melhor e mais eficaz comparada à injecção de 5-FU intralesional, seja em monoterapia ou associada a triancinolona, no tratamento de cicatrizes hipertróficas e queloides.³⁵

 

CONCLUSÃO

Queloides e cicatrizes hipertróficas são cicatrizes patológicas. Ocorrem após qualquer injúria cutânea, pela proliferação exagerada e inadequada do tecido fibroblástico na derme. Muitas vezes causam deformidades funcionais e estéticas, desconforto, estresse psicológico e piora da qualidade de vida dos pacientes .

O entendimento de suas semelhanças e suas diferenças é de extrema importância para seu manejo terapêutico.

Atualmente encontram-se na literatura várias opções terapêuticas para cicatrizes hipertróficas e queloides; estudos recentes, entretanto, têm demonstrado a relevância da bleomicina injetável sobre os demais tratamentos. Várias análises estatísticas mostram complicação mínima (dor, ulceração superficial e hiperpigmentação transitória), baixa recorrência, excelentes taxas de regressão lesional, significativa diminuição sintomática e importante melhora na qualidade de vida desses pacientes.

A facilidade de aplicação, eficácia e pouco efeito colateral dessa droga desafiam os dermatologistas a utilizar a bleomicina como primeira opção terapêutica em queloides e cicatrizes hipertróficas.

 

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Trabalho realizado no Ambulatório de Dermatologia da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas) - Campinas (SP), Brasil.