Benefícios do uso de um composto contendo extrato de polypodium loucotomos na redução da pigmentação e do eritema decorrentes da radiação ultravioleta

Data de recebimento: 05/11/2014
Data de aprovação: 17/12/2014
Suporte Financeiro: O estudo recebeu suporte financeiro da Melora do Brasil para sua realização
Conflito de Interesses: Nenhum

Abstract

Introdução: A radiação solar é capaz de produzir eritema e pigmentação na pele, interferindo em dermatoses pigmentares como o melasma. A fotoproteção é essencial no tratamento ou prevenção da hiperpigmentação. A utilização do extrato de Polypodium leucotomos demonstrou ser efetiva na redução dos danos decorrentes da radiação solar, através de mecanismos antioxidantes e imunomoduladores. Objetivo: Avaliar a eficácia do uso de extrato de Polypodium leucotomos na redução do eritema e pigmentação após exposição à radiação solar. Métodos: 20 voluntários foram expostos à radiação UVB e UVA, através do uso de simulador solar. A leitura da dose pigmentária mínima e da dose eritematosa mínima foram realizadas após duas e 24 horas da exposição, respectivamente. Após o uso durante sete, 14 e 28 dias do extrato de Polypodium leucotomos (1000mg ao dia), novas determinações da dose pigmentária mínima e dose eritematosa mínima foram realizadas. Resultados: Observou-se aumento das médias da dose pigmentária mínima e dose eritematosa mínima em todas as visitas, com significância estatística (p<0,05) após 28 dias para a dose pigmentária mínima e após 14 e 28 dias para a dose eritematosa mínima. Conclusões: O uso continuado de um composto contendo extrato de Polypodium leucotomos foi eficaz no aumento da resistência individual à pigmentação e eritema decorrente da radiação UV, podendo cooperar no tratamento de transtornos pigmentares da pele, como o melasma.

Keywords: RAIOS ULTRAVIOLETA; QUEIMADURA SOLAR; PIGMENTAÇÃO DA PELE; SUBSTÂNCIAS PROTETORAS.

INTRODUÇÃO

Com a exposição à radiação ultravioleta, de forma mais intensa ou prolongada, o tecido cutâneo irá manifestar, em maior ou menor intensidade dependendo da susceptibilidade individual,¹ quadro clínico representado por eritema e pigmentação, conforme se pode ver na tabela 1.

O eritema, ou queimadura solar, é mais manifesto nos indivíduos de pele clara, inicia-se após período de duas a quatro horas da exposição ao sol e tem sua maior intensidade ao redor de 24 horas após. Seu aparecimento decorre da vasodilatação e subsequente migração de leucócitos polimorfonucleares, caracterizando reação inflamatória aguda. A radiação UVB é a principal determinante do aparecimento do eritema.¹

A pigmentação solar pode ser imediata, persistente ou tardia. As pigmentações imediata e persistente são decorrentes da ação da radiação UVA. Decorrentes da foto-oxidação da melanina pré-formada e transferência da melanina dos melanócitos aos queratinócitos, são mais evidentes nos indivíduos de pele mais morena, iniciam-se alguns minutos após exposição solar, atingem o máximo em duas horas e regridem ao redor de 72 horas após seu final.

Já a pigmentação tardia decorre do aumento da produção de melanina pela ação das radiações UVB e UVA e também acomete os indivíduos de pele mais morena ou escura. Seu aparecimento se inicia três dias após a exposição ao sol e pode durar meses.

A capacidade de responder à radiação solar, através da pigmentação da pele (bronzeado) ou pela produção de eritema (queimadura) é determinada geneticamente pelas características étnicas dos indivíduos.²

Indivíduos de pele mais clara responderão predominantemente com queimadura, ao passo que indivíduos de pele mais escura apresentarão maior intensidade de pigmentação do que eritema.¹

Para a quantificação da susceptibilidade individual ao eritema e/ou pigmentação, podemos utilizar medidas visuais como a dose eritematosa mínima (DEM) e a dose pigmentária mínima (DPM).

A DEM pode ser definida como a menor quantidade de energia eritematogênica efetiva, suficiente para produzir a primeira reação perceptível de eritema com bordas claramente definidas.³ Para sua determinação, o indivíduo deve ser exposto a doses crescentes de radiação ultravioleta (através de equipamento denominado simulador solar, cujo espectro de radiação é semelhante ao do sol). Após 24 horas é feita a leitura do eritema e da DEM.³

De forma semelhante, Moyal e colaboradores^4,5 descreveram a DPM como sendo a menor dose de UVA necessária para a produção de área de pigmentação persistente. O indivíduo deve ser exposto ao simulador solar somente com radiação UVA, e, após 2 horas, é feita a leitura da DPM.

Quanto maior a DEM ou DPM, maior a resistência de um indivíduo à produção de eritema ou pigmentação, respectivamente.

A prevenção do eritema é desejada pelos indivíduos expostos agudamente ao sol, pelo seu evidente desconforto, quando em atividades de lazer ou trabalho. Foi à procura dessa solução que os primeiros protetores solares foram desenvolvidos no início do século passado.

Por outro lado, a prevenção da pigmentação é particularmente relevante para indivíduos predispostos ao desenvolvimento de dermatoses pigmentares como o melasma e a hipercromia pós-inflamatória. Nessa situação, também se recomenda o uso de protetores solares tópicos, especificamente aqueles que apresentem proteção contra UVA.

Além dos protetores solares tópicos, mais recentemente alguns agentes de uso oral com ação fotoprotetora foram desenvolvidos, com a proposta de interferir nos mecanismos moleculares e celulares relacionados ao desenvolvimento do dano actínico agudo e crônico.

Entre esses agentes, o extrato de Polypodium leucotomos (EPL), rico em derivados fenólicos, apresenta extensa bibliografia demonstrando seus benefícios como agente fotoimunomodulador e reduzindo o dano actínico agudo e crônico.⁶

A ação do extrato aquoso das folhas de Polypodium leucotomos está intrinsecamente relacionada a sua atividade antioxidante e anti-inflamatória, reduzindo a resposta eritematogênica desencadeada pela radiação solar e a reação fototóxica desencadeada pelo uso de psoralenos associados à exposição a equipamentos emissores de radiação UVA.⁷

Além disso, há evidências de que o uso sistêmico do EPL é capaz de evitar a depleção das células epidérmicas apresentadoras de antígenos (células de Langerhans).⁷

A combinação desses efeitos demonstrou a capacidade fotoprotetora do extrato na prevenção da resposta eritematogênica e fototóxica da radiação solar.

Estudo realizado por González e colaboradores⁸ foi considerado marco no estabelecimento dos mecanismos de ação desse fitoextrato. Os autores avaliaram um grupo de 21 voluntários, que receberam EPL tópico ou oral e que foram expostos a doses variáveis de radiação solar natural, com ou sem a ingestão de psoralenos para o desencadeamento de reação fototóxica. Doze pacientes foram tratados com EPL por via oral, dos quais quatro receberam psoralenos, e oito não. Os resultados demonstraram que a utilização do EPL tópico e sistêmico promoveu, em seus respectivos grupos, aumento estatisticamente significativo na DEM e DPM, no grupo não sensibilizado e aumento significativo na dose fototóxica mínima (DFM), no grupo fotossensibilizado.

Posteriormente outros estudos publicados^9,10 demonstraram que o uso de EPL oral em doses variadas e de forma aguda, algumas horas antes da exposição à radiação UV, foi capaz de elevar a DEM, aumentando a resistência individual dos voluntários ao eritema induzido por UV.

Além disso, a ação do EPL no tratamento de dermatoses pigmentárias, como o melasma, tem sido proposta, através de mecanismos antioxidantes (lembrando que a pigmentação é decorrente de um processo foto-oxidativo da melanina) e mecanismos anti-inflamatórios.

Dois trabalhos^11,12 demonstraram que pacientes portadores de melasma apresentaram melhora clínica e colorimétrica das lesões com o uso continuado de EPL após 12 semanas de tratamento.

 

OBJETIVOS

Objetivo primário: Avaliar, através da determinação da DPM, a eficácia do uso continuado de uma formulação contendo extrato de Polypodium leucotomos na redução da pigmentação.

Objetivos secundários: Avaliar, através da determinação da DEM, a eficácia do uso continuado de uma formulação contendo extrato de Polypodium leucotomos na redução do eritema solar.

Avaliar a tolerabilidade do produto em uso continuado

 

MÉTODOS

Delineamento do estudo

Trata-se de estudo clínico, aberto, unicêntrico, com avaliações clínicas.

População estudada

Após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP), no período de junho a agosto de 2013, foram inicialmente recrutados e incluídos 20 voluntários, do sexo feminino, com idade entre 18 e 60 anos, fototipos II e III, sem nenhuma patologia cutânea em atividade e sem uso de medicação sistêmica continuada. Todos os voluntários expressaram sua vontade em participar do estudo por meio da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) antes de ser submetidos a quaisquer procedimentos previstos pelo protocolo clínico.

Para garantir a elegibilidade dos voluntários, além das características populacionais, eles não poderiam atender a nenhum dos seguintes critérios: gestação ou potencial risco de engravidar, lactação, uso de medicamentos anti-inflamatórios e/ou imunossupressores tópicos ou sistêmicos, anti-histamínicos até 15 dias antes do início do estudo, antecedentes atópicos ou alérgicos, patologias cutâneas ativas (local e/ou disseminadas) que pudessem interferir nos resultados do estudo, patologias que causassem supressão da imunidade, exposição solar intensa até 15 dias antes de sua inclusão e outras condições consideradas pelo investigador como razoáveis para desqualificação do voluntário.

Procedimentos metodológicos

Após avaliação clínica inicial, para verificação dos critérios de elegibilidade, cada voluntário foi encaminhado para a demarcação das áreas-teste e posterior irradiação. Uma das áreas demarcadas recebeu a irradiação por UVA, e a outra, irradiação por UVB.

Nas áreas irradiadas, foram realizadas exposições à radiação UV em seis subsítios (seis portas) com 50cm² cada, com doses progressivas, emitidas pelo simulador solar.

Para a área irradiada com UVA, essas doses foram predeterminadas através do detector de irradiação UVA, sendo cada dose 25% superior à anterior, em progressão geométrica, e a série de seis doses de radiação UVA deveria abranger o espectro de oito a 25J/cm².

Já para a área irradiada com UVB, as doses foram predeterminadas através do detector de irradiação UVB, sendo cada dose 12% superior a anterior, em progressão geométrica.

Terminada a exposição, cada voluntário aguardava ainda 15 minutos para observação de eventuais reações imediatas à radiação ultravioleta, tais como bronzeamento, eritema reflexo e erupção vesicante. Eventuais reações foram devidamente anotadas no prontuário.

Após duas e 24 horas da irradiação foram realizadas as leituras das áreas irradiadas com UVA para determinação da DPM e com UVB para determinação da DEM.

Os valores da DPM são expressos em joules por centímetro quadrado (J/cm²).

A DEM, definida como a quantidade de energia radiante necessária para produzir a primeira reação eritematosa perceptível com bordas claramente definidas observadas entre 16 e 24 horas após a exposição à radiação ultravioleta, tem seus valores expressos em milijoules por centímetro quadrado (mJ/cm²).

Após a determinação da DPM e da DEM pré-tratamentos, os voluntários foram liberados para início do tratamento.

Durante período de 28 dias fizeram uso do composto contendo EPL (Fernblock^®, Melora, São Paulo, Brasil), na dose diária de quatro cápsulas de 250mg cada (1000mg ao dia), sendo duas para ingestão às nove horas e duas às 13 horas.

Após sete, 14 e 28 dias de uso da medicação, os voluntários retornaram ao centro de estudos para novas determinações de DPM e DEM.

Nos dias da execução das exposições intermediárias (D7 e D14), os voluntários compareceram ao centro e receberam as doses de UVA e UVB antes da primeira ingestão do dia, garantindo que a última ingestão do complexo fosse pelo menos 19 horas antes da exposição à RUV.

Esses procedimentos foram repetidos em novas áreas do dorso.

Os resultados foram tabulados, e a análise estatística foi realizada, utilizando-se o teste t de Student para amostras pareadas.

 

RESULTADOS

Foram incluídos no estudo 20 voluntários, que o finalizaram, não tendo nenhum apresentado quadro caracterizado por evento adverso grave; um, entretanto, manifestou evento adverso com quadro de cólicas abdominais leves, que regrediram espontaneamente e não motivaram a retirada precoce do estudo.

EVOLUÇÃO DA DPM NAS DIFERENTES VISITAS

O gráfico 1 demonstra a variação percentual entre as médias da DPM nos tempos experimentais D-0, D07, D14 e D28 dias.

A partir do gráfico 1, podemos observar que o produto investigado proporcionou aumento estatisticamente significativo (p=0,021) nos valores da DPM após 28 dias de uso contínuo, sugerindo ação preventiva ao fotodano pelo UVA, em particular ação preventiva na produção de pigmentação solar persistente.

A variação percentual mostra ganho de até 17,41% na DPM, ou seja, aumento na resistência individual à produção de pigmentação.

EVOLUÇÃO DA DEM NAS DIFERENTES VISITAS

O gráfico 2 demonstra a variação percentual entre das médias da DEM nos tempos experimentais D1, D08, D15 e D29 dias.

A partir do gráfico 2, podemos observar que a droga investigada proporcionou aumento estatisticamente significativo, após 15 dias (p=0,012) e 29 dias (p=0,044) de uso contínuo, nos valores da DEM, demonstrando assim a ação preventiva ao fotodano pelo UVB, particularmente na prevenção do eritema solar.

A variação percentual mostra ganho de até 20,37% na DEM, ou seja, aumento na resistência individual à produção de eritema solar.

 

DISCUSSÃO

A fotoproteção pode ser conceituada como um conjunto de medidas para reduzir ou minimizar os efeitos deletérios da radiação solar na pele.

Desses efeitos deletérios, o desenvolvimento da queimadura solar e da pigmentação é o de aparecimento mais agudo e que configura, habitualmente, a principal motivação para o estabelecimento das medidas de fotoproteção.^1,4,5

Das dermatoses pigmentárias, o melasma é a mais habitual, constituindo frequente queixa no consultório dermatológico e uma das principais motivações para a prescrição de medidas fotoprotetoras pelo dermatologista.

Sabemos que a pigmentação imediata e persistente decorre da foto-oxidação da melanina pré-formada, sendo, portanto, um fenômeno oxidativo desencadeado pela radiação UVA e luz visível e que tem intrínseca correlação com a etiopatogenia do melasma.¹

Assim, é desejável a introdução de novos ativos fotoprotetores orais, capazes de, através de ação antioxidante e imunomoduladora, produzir redução do processo de pigmentação decorrente de UV.

O EPD demonstrou, em experimentos laboratoriais, capacidade antioxidante e imunomoduladora bastante expressiva.⁶ Além disso, estudos clínicos prévios indicaram que o uso agudo de EPL pode produzir aumento da DEM, evidenciando claro efeito fotoprotetor.^7-10

Mais recentemente, dois estudos clínicos com pacientes portadores de melasma indicaram que o uso continuado de EPL pode produzir redução clínica e colorimétrica das lesões, atestando efetividade como opção terapêutica no tratamento dessa patologia.^11,12

Não havia sido publicado, até o presente momento, estudo que avaliasse a ação do uso continuado do EPL na prevenção da pigmentação solar, ou seja, no aumento da DPM, sendo esse modelo experimental largamente utilizado em fotobiologia para a demonstração da eficácia fotoprotetora de filtros solares na proteção contra a radiação UVA. Não existem também relatos de estudos que comprovem a eficácia do uso continuado de EPL na prevenção do eritema solar, ou seja, no aumento da DEM.

O presente estudo teve por objetivo avaliar a ação do uso continuado do EPL na redução da pigmentação solar, através da avaliação da DPM, e na redução do eritema solar, através da avaliação da DEM.

Os resultados encontrados demonstraram que o uso continuado de um composto contendo EPL na dose de 1000mg ao dia produziu efeito positivo no aumento da DPM e, como decorrência, maior resistência à produção de pigmentação decorrente da exposição à radiação solar.

Observamos efeito positivo já na avaliação de 14 dias, com mais de 11% de melhora, mas foi na avaliação de 28 dias que observamos o melhor resultado, com mais de 17% de melhora e significância estatística.

Como já dito, o aumento da DPM produzido pelo uso de EPL infere maior resistência à pigmentação e, por consequência, ação fotoprotetora contra a pigmentação, o que é particularmente desejável em pacientes portadores de dermatoses pigmentárias como o melasma.

Observamos também que a continuidade do uso produz efeitos melhores, o que reforça a observação de estudos clínicos anteriores que demonstraram resultados no tratamento do melasma com 12 semanas de uso.^11,12 Com relação à produção de eritema, percebemos comportamento semelhante, ainda que com números diferentes.

Na avaliação de 15 dias de uso, observamos resultado de cerca de 15% de aumento da DEM, com significância estatística, e aos 29 dias de uso evolução ainda superior, com aumento estatisticamente significante em 20%.

Os estudos prévios para avaliação da proteção contra o eritema, através da determinação da DEM, tiveram por objetivo verificar o efeito agudo do uso de EPL.^8-10

Middelkamp-Hup MA e cols¹⁰ realizaram estudo com avaliações clínicas de eritema e avaliações histológicas em voluntários irradiados com simulador solar, antes e após uso de doses agudas de EPL, em até no máximo 24 horas anteriores à exposição.

A avaliação de eritema não foi baseada na determinação da DEM, mas na avaliação de uma escala de eritema, o que dificulta a comparação com os resultados observados neste estudo. Devemos destacar, entretanto, que os autores encontraram redução estatisticamente significativa do eritema após ingestão de EPL nos sítios irradiados até duas horas após a ingestão da última dose de EPL. No presente estudo, o objetivo não foi identificar efeito agudo em relação à ingestão de EPL, mas algum benefício continuado independente do horário da ingestão das doses (como referido, os voluntários receberam as doses de UVA e UVB após, ao menos, 19 horas desde a última tomada do produto investigado, o que é de particular interesse para a compreensão dos benefícios encontrados em usuários portadores de fotodermatoses crônicas como o melasma.

Os resultados encontrados demonstram que o uso continuado de EPL determina incremento lento e gradual da DPM e da DEM basal. Não se trata exatamente de efeito cumulativo, mas de incremento gradual da tolerância do indivíduo à pigmentação e ao eritema desencadeado pelo UV.

 

CONCLUSÃO

O uso continuado de composto contendo EPL produziu redução significativa da DEM em 14 dias de uso e redução significativa da DPM após 28 dias de uso, em seguida à irradiação com simulador solar, demonstrando efeito positivo na ação antieritematogênica e antipigmentária após exposição ao ultravioleta. Esse composto pode beneficiar usuários portadores de fotodermatoses ou de dermatoses que podem ser exacerbadas pela exposição à radiação UV, como o melasma.

 

Referências

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Trabalho realizado no Medicin Instituto da Pele - São Paulo (SP), Brasil.