Campo cancerizável: artigo de revisão

Data de recebimento: 14/10/2014
Data de aprovação: 17/12/2014
Suporte Financeiro: Nenhum
Conflito de Interesses: Nenhum

Abstract

A queratose solar ou actínica é lesão pré-maligna frequente que ocorre em áreas expostas à luz solar com risco relativo de seis a 10% de desenvolver carcinoma espinocelular. Pacientes com queratoses actínicas apresentam lesões subclínicas múltiplas e confluentes que caracterizam o conceito de campo de cancerização. São áreas multifocais com mutações genéticas que poderão constituir a sede de novos tumores primários e de recorrência local. Nos últimos anos, tem aumentado o interesse para desenvolver exames de diagnóstico não invasivos e tratamento dessas lesões subclínicas para prevenção do carcinoma espinocelular.

Keywords: CERATOSE ACTÍNICA; CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS; FOTOTERAPIA.

INTRODUÇÃO

A queratose solar ou actínica (QA) é lesão pré-maligna frequente que acomete áreas expostas à luz solar.^{1, 2} Ocorre principalmente em adultos e idosos devido à exposição crônica à radiação ultravioleta.³ Na Austrália acomete cerca de 40 a 50% dos indivíduos acima dos 40 anos, devido à grande proporção de indivíduos fototipo I e II na população. No hemisfério norte a prevalência varia de 11 a 25% na população acima dos 40 anos.⁴ Estima-se que o risco relativo de um indivíduo portador de QA desenvolver carcinoma espinocelular (CEC) seja de seis a 10%.⁴ O risco de progressão da QA para CEC invasivo está calculado entre 0,025% e 20% por ano (cálculo baseado na população e não em um só indivíduo).^{1, 4} Os grupos de maior risco para desenvolvimento de CEC são: indivíduos de pele clara e com exposição excessiva ao sol (profissional ou recreacional), pacientes imunossuprimidos e de idade avançada.⁴

Em alguns pacientes observam-se múltiplas lesões de QA e, nesses casos, o conceito de campo de cancerização ou cancerizável pode ser utilizado. Trata-se de região contendo anormalidades préneoplásicas subclínicas e multifocais com mutações genéticas que poderão constituir a sede de novos tumores primários e de recorrência local.^5,6 O campo cancerizável tem sido alvo de alguns estudos. É encontrado na maioria das áreas de pele clinicamente saudável ao redor de lesões de QA e apresenta alterações características de QAs na análise histopatológica.⁷ Nos últimos anos tem aumentado o interesse para desenvolver exames de diagnóstico não invasivos para confirmar não apenas as lesões clinicamente suspeitas de QAs, mas também para detectar e definir as lesões subclínicas.^{5, 6} O campo cancerizável deve ser tratado, e novas estratégias terapêuticas têm sido desenvolvidas com esse objetivo.

Quadro clínico

A QA apresenta-se clinicamente como lesão máculopapulosa recoberta por escamas secas, duras, de superfície áspera e cor variável de amarelada a castanho-escura, medindo de 0,5 a 1cm, podendo confluir e formar placas. Localizam-se em áreas expostas à luz solar como face, orelha, pescoço, "V" do decote, antebraços, dorso das mãos, pernas e no couro cabeludo de indivíduos calvos. O aparecimento de halo eritematoso ou infiltração da lesão, a presença de lesões superiores a 1cm de diâmetro, crescimento rápido, sangramento, eritema e ulceração podem indicar a progressão para CEC.^3,4 Em 2007, houve proposta para a classificação clínica das QAs em três subtipos: Grau 1 - lesões são discretamente palpáveis, mas não muito visíveis; Grau 2 - lesões em placas eritêmato-escamosas, facilmente palpáveis e visíveis; Grau 3 - lesões hiperceratóticas. Há controvérsias na literatura de como diferenciar a QA Grau 3 e o CEC inicial.⁸

Pacientes com fotodano importante e com QAs apresentam, muitas vezes, lesões subclínicas que podem ser múltiplas, confluentes e que se tornam evidentes com o tempo, no conceito de campo de cancerização.³ O número de lesões subclínicas no campo cancerizável pode ser dez vezes maior do que as QAs clinicamente visíveis. A elevada recorrências após o tratamento das QAs se deve à ausência de tratamento dessas lesões. O diagnóstico e tratamento das QAs e lesões subclínicas é fundamental para prevenção do CEC.⁴

Hoje a QA é considerada CEC in situ incipiente que se desenvolve num processo que envolve várias etapas, em que a radiação UV leva à formação de um campo cancerizável de QAs e que culmina com o aparecimento do CEC.⁹ Frequentemente o CEC e a QA são lesões contíguas. Em estudo de mais de 1.000 CECs avaliados em áreas expostas ao sol, quase 100% das lesões apresentavam alterações histológicas compatíveis com QAs na periferia das lesões.⁴

Diagnóstico

A) Exame histopatológico

O diagnóstico da QA baseia-se no quadro clínico, porém o exame mais usado para sua determinação é a histopatologia. Na coleta de material para biópsia é necessaria a representaçao da derme para a exclusão de CEC invasivo.⁴

O quadro histopatológico inicial da QA é caracterizado pela presença de queratinócitos atípicos na camada basal da epiderme. Em sua progressão acomete outras camadas da epiderme. A maturação dos queratinócitos na epiderme é deficiente, resultando em hiperqueratose e paraqueratose. O tecido epitelial ao redor das glândulas é poupado, apresentando aparência e queratinização normais, com camada córnea ortoceratótica na região sobre esses anexos. A QA quase sempre apresenta elastose solar na derme e, muitas vezes, mostra infiltrado de linfócitos. Portanto, histologicamente, a QA apresenta as seguintes características: paraqueratose, pleomorfismo celular e nuclear, desordem da arquitetura epidérmica, disceratose e atipia celular em parte da epiderme, sem acometimento do tecido epitelial dos anexos cutâneos. O quadro histopatológico das lesões subclínicas do campo cancerizável é semelhante ao da QA.^{3, 7, 10-12} .

No entanto, enquanto a histopatologia continua sendo o padrão ouro, no que diz respeito à QA e ao câncer da pele não melanoma, as biópsias nem sempre representam boa abordagem para o diagnóstico e manejo dessas lesões. Portanto, exames diagnósticos não invasivos representam boa alternativa para o diagnóstico mais preciso e acompanhamento dessas lesões. Como a QA apresenta potencial de progressão para carcinoma in situ e CEC invasivo, ela também deve ser diagnosticada e tratada com a maior brevidade possível. As novas tecnologias não invasivas que têm auxiliado no diagnóstico dessas lesões de pele são o exame de dermatoscopia e, recentemente, o exame de microscopia confocal in vivo. Dessa forma, esses exames são importantes não apenas para detectar lesões clinicamente suspeitas de QAs ou CEC, mas também para detectar e definir as lesões subclínicas do campo de cancerização.

B) Dermatoscopia

Esta técnica consiste no emprego de aparelhagem óptica que permite a magnificação da imagem de dez a 70 vezes. O princípio físico básico da dermatoscopia é a melhora do índice de refração da luz quando ela atravessa a camada córnea. Através dela é possível a visualização de estruturas na epiderme, junção dermoepidérmica, derme papilar e até mesmo derme reticular. A avaliação dermatoscópica baseia-se na identificação de cores e estruturas que apresentam correlações bem estabelecidas com as características histopatológicas das lesões cutâneas, possibilitando o diagnóstico de muitas lesões cutâneas de forma não invasiva.¹³

Poucos trabalhos descreveram os padrões dermatoscópicos da QA. Segundo Zalaudek e cols. a característica mais descrita na lesão inicial da QA é o padrão em pseudorrede pigmentar vermelha ("padrão vascular em morango").¹⁴ Conforme a lesão progride para carcinoma intraepidérmico (CIE) desenvolve-se um padrão denominado red starburst, além do aparecimento de escamas amarelo-opacas difusas. Conforme a lesão vai-se transformando em CEC aumenta a neovascularização, desenvolvendo-se vasos agrupados pontilhados ou glomerulares e por fim lineares e irregulares; além disso as escamas vão-se tornando mais espessas, e frequentemente são descritas ulcerações.¹⁵ A dermatoscopia é também útil para o diagnóstico diferencial entre QA pigmentada, lentigo maligno e carcinoma basocelular pigmentado.⁷

C) Microscopia confocal in vivo (MCV)

A microscopia confocal in vivo surgiu como potencial recurso para estudar alterações cutâneas epidérmicas. Isso porque permite a visualização in vivo e de forma não invasiva das camadas superficiais da pele, a partir de imagens elaboradas pelos diferentes índices de reflexão da luz das estruturas cutâneas com resolução microscópica semelhante à histolopatologia convencional.^{12, 16} Dessa forma, a microscopia confocal (MC) também pode ser utilizada para diagnóstico da QA com sensibilidade e especificidade de 98%.⁷ Hoje ela pode ser considerada método não invasivo para o diagnóstico da QA e também do campo de cancerização.⁷ Os achados das lesões de QA à MC incluem hiperqueratose irregular com paraqueratose, desarranjo arquitetural, e aumento dos núcleos das células da epiderme com pleomorfismo. O padrão de desarranjo arquitetural não envolve toda a espessura da epiderme nos casos da QA. As imagens da QA também podem apresentar espessas bandas refráteis na derme correspondendo a elastose solar.^{3, 11, 17}

Além da MCV, a identificação das lesões subclínicas pode ser feita através da avaliação da flourescência à lâmpada ultravioleta após a aplicação de 5-aminolevulínico e pelo eritema após tratamento tópico com imiquimode ou 5-fluoracil (5-FU).^{3, 18}

4. Campo cancerizável - papel do gene p53

Em 1953, Slaughter e cols. definiram a expressão campo de cancerização pela primeira vez em estudo histopatológico em carcinomas na cavidade oral e suas recorrências locais. Os autores descreveram o aparecimento de carcinomas em áreas multifocais e coalescentes de lesões pré-malignas.⁵ Campo de cancerização pode ser definido em termos moleculares como a presença de células que sofreram mutação e que podem progredir para célula cancerígena. Análises moleculares do tecido considerado clinicamente "normal", adjacente ao tumor, assim como das margens cirúrgicas pós-excisionais de tumores têm sido feitas, a fim de compreender melhor esse fenômeno.^{5, 8}

O gene p53 está relacionado à supressão tumoral. A mutação desse gene ocorre em 50% de todos os tumores e na maioria dos cânceres da pele.¹⁹ Os estudos com tecnologias moleculares mostraram mutações no gene p53 em tecidos histologicamente normais.⁵

As análises das mutações do gene p53 estabeleceram relação inequívoca entre a exposição aos raios UV, alteração do DNA e carcinogênese na pele. A radiação UVB provoca alteração considerada única no DNA, produzindo dímeros de pirimidina tipo ciclobutano e pirimidona.¹⁹ Erros no reparo de DNA e na sua replicação induzem mutação no genoma. O acúmulo dessas mutações nos genes devido à exposição crônica ao sol resulta no desenvolvimento do câncer da pele.¹⁹

A frequência de mutação do p53 varia nos diferentes estudos. Ziegler e cols. demonstraram 66% de mutação nesse gene nas QAs, e 40% na doença de Bowen. Estudos de mutação no carcinoma basocelular e CEC demonstraram presença de 66% em carcinoma basocelular, 38% em carcinoma basocelular não agressivo, 35% em CEC agressivo, 50% em CEC não agressivo, e 10% em pele exposta à luz solar. A radiação UVA leva à mutação na camada basal no CEC, e a radiação UVB na camada suprabasal.¹⁹

Mutações no p53 aparecem na pele exposta ao sol aparentemente normal. Estudos recentes em murinos demonstram que o UV, além de induzir mutação, induz apoptose das células normais, criando ambiente para repopulação celular. Esse é o ambiente ideal para repopulação através de expansão clonal de células que sofreram mutações.¹⁹

Os resultados de estudos suportam o modelo de carcinogênese em que há o desenvolvimento de um campo contíguo geneticamente alterado com alteração clonal e desenvolvimento de múltiplas lesões neoplásicas. A célula-tronco geneticamente modificada forma unidade clonal de células filhas, levando a um campo de expansão. Em última análise, um campo proliferando gradualmente invade o epitélio normal. O desvio clonal pode levar ao desenvolvimento de câncer da pele dentro de um campo contíguo de células pré-malignas.⁹

Esse conceito tem consequências clínicas importantes, pois esclarece a existência de várias áreas de doença pré-maligna, múltiplos locais de tumores primários sincrônicos e a presença de tumores distantes. Um campo geneticamente alterado aumenta as chances de desenvolvimento de recidiva local do tumor e/ou aparecimento de um segundo tumor no campo. Esse achado foi descrito em tumores de esôfago, orofaringe, estômago, pulmão, cólon, ânus, bexiga, colo uterino e da pele.⁹

Assim, as influências cancerígenas do meio ambiente, tal como acontece com o tabaco e com o álcool nos tumores de orofaringe, explica os danos actínicos causados à pele pela radiação ultravioleta (UV), levando a alterações simultâneas de uma grande proporção das células epiteliais, o que contribui para o desenvolvimento de lesões pré-malignas nas áreas expostas ao sol.⁹

O modelo explica as recidivas de carcinoma após cirurgia e novos cânceres na área operada. Esse conceito e suas consequências clínicas são importantes para as estratégias de prevenção, diagnóstico e tratamento em casos de câncer da pele não melanoma.⁹

A análise, através da biologia molecular realizada em locais adjacentes ao tumor no estudo das margens cirúrgicas sem alterações histológicas, mostra alterações nos microssatélites, instabilidade do cromossoma e alterações do gene p53 demonstrados por técnicas de amplificação do DNA, imuno-histoquimica e hibridização in situ.⁵

O reconhecimento do campo cancerizável como área de alteração genética das células com risco para desenvolvimento de CEC leva a novo paradigma na definição do termo de recorrência local e da importância do tratamento desse campo. A definição de recorrência local deve ser reconsiderada, pois essa lesão pode originar-se de células tumorais remanescentes, como as células presentes no campo cancerizável.⁵

Dessa forma, altos níveis de p53 (evidenciado pela imuno-histoquímica) devido a mutações e ao aumento da expressão gênica podem ser considerados marcadores biológicos do dano actínico e do campo cancerizável. Nesse conceito, áreas clinicamente normais podem apresentar alterações iniciais para a expansão clonal de células neoplásicas geneticamente alteradas.

Tratamento

A) Objetivos do tratamento

O objetivo do tratamento da QA é evitar o risco de progressão para CEC. Existem várias opções a considerar. Para escolha de uma ou de outra técnica deve-se levar em consideração o número, a localização, a extensão das QAs, assim como a idade do paciente, comorbidades, imunossupressão (transplantes), história prévia de câncer da pele, exposição solar contínua (trabalhadores rurais, esportistas), custo e condição de realização do tratamento.^{3, 20}

Além do tratamento, deve-se recomendar ao paciente que evite a exposição solar através de uso de fotoprotetores e roupas adequadas, que permaneça o máximo possível na sombra e evite fontes artificiais de radiações UV como câmaras de bronzeamento artificial.³

Há estudos randomizados que mostram que a dieta com baixo teor de gordura diminui a incidência das QAs. O uso de óleo de peixe e o hábito de ingerir vinho tinto, pela presença do resveratrol, também podem atuar como agentes quimiopreventivos no desenvolvimento de QAs.³ O uso de anti-inflamatórios não esteroides em alguns estudos também tem ação quimiopreventiva no desenvolvimento de QAs e CEC.³

O uso de retinoides na quimioprofilaxia do CEC está indicado em pacientes transplantados renais (acitretin 20mg/dia). A droga apresenta efeito imunomodulador, aumentando o número de células de Langerhans, após período de 12 meses, tanto em áreas cobertas quanto expostas ao sol.²¹

O tratamento do campo cancerizável é realizado em áreas de múltiplas QAs visíveis ou palpáveis ou em toda a área lesada pela exposição UV. Indica-se também o tratamento de campo para lesões novas, recorrentes e tratadas em até um ano.³

O tratamento do campo pode ser realizado através da aplicação de substâncias tópicas pelo próprio paciente, terapia fotodinâmica realizada no consultório e técnicas de resurfacing com lasers ablativos e não ablativos, dermoabrasão e peelings químicos médios e profundos.³

As diversas modalidades de tratamento mostram diferentes vantagens e desvantagens em termos de eficácia e tolerabilidade, duração de tratamento, desconforto, recuperação, aderência e resultado final. Não há um guideline formal para tratamento de campo de cancerização. Recomenda-se o tratamento das QAs para impedir a progressão para CEC³ e do campo de cancerização para evitar recidivas e surgimento de novas lesões. Em 2007, a Academia Britânica de Dermatologia recomendou o uso de terapia fotodinâmica para tratamento de QAs múltiplas e confluentes.²

B) Terapia convencional de QAs

Há várias modalidades terapêuticas para tratamento das QAs incluindo procedimentos ablativos, geralmente direcionados para lesões individuais como curetagem, cirurgia, laser e crioterapia, e tratamentos tópicos como terapia fotodinâmica, imiquimode, 5-fluoracil (5-FU) e diclofenaco que tratam as lesões individuais e o campo de cancerização. As áreas de campo de cancerização são importantes, estão também relacionadas com a morbidade e mortalidade em pacientes submetidos a transplante de órgãos e são relevantes para evitar a progressão para o CEC. O tratamento de lesões individuais não previne essa progressão.^{3, 22}

B.1. Métodos destrutivos

I. Crioterapia

A crioterapia é o tratamento mais comum para QA. A taxa de resposta completa é de 67,2%, com 39% de resposta com tempo de congelação inferior a cinco segundos, 69% de resposta com tempo de congelação superior a cinco segundos e 83% quando o tempo é superior a 20 segundos. Geralmente é bem tolerada, podendo apresentar desconforto na aplicação e discromia secundária.¹

II. Cirurgia, curetagem e eletrocoagulação

É o método de escolha quando se deseja coletar material para exame anatomopatológico. Apresenta desvantagem de necessidade de anestesia local e pode resultar em formação de cicatriz. Pode ser usada em combinação com a terapia fotodinâmica. Esses dois métodos destrutivos tratam apenas a QA localizada.¹ A excisão cirúrgica não é indicada de rotina. É utilizada quando há suspeita de CEC invasivo.²²

III. Procedimentos de resurfacing

Procedimentos como laser de CO₂ e erbium:YAG podem ser usados no tratamento das QAs com respostas de 90% em período de até 42 meses (nível de evidência C, III). Os possíveis efeitos colaterais são hiper/hipopigmentação, cicatrizes, infecção e acne, além do tempo prolongado de cicatrização. A dermoabrasão e a microdermoabrasão também podem ser usadas com os mesmos possíveis efeitos colaterais (nível de evidência C, III). Os peelings químicos causam necrose nas diferentes camadas da epiderme, dependendo da concentração, agente e duração da aplicação. O agente mais comum é o ácido tricloroacético que a 35% faz peeling médio e a 50% peeling profundo. Outros agentes como o fenol também podem ser usados no tratamento das QAs. A eficácia dos peelings químicos pode ser de 75% com recorrência de 35% (nível de evidência C, III).²³

B.2. Terapia tópica

As drogas mais usadas na terapia tópica são 5-FU, imiquimode creme a cinco e 3,75% e diclofenaco de sódio em gel a 3%. A reação ao tratamento com este tipo de drogas chega a 50% de resposta completa e 70% de resposta parcial. A aderência muitas vezes é comprometida pelo grau de irritação gerada que leva ao abandono precoce do tratamento. Terapias de curta duração podem potencializar a aderência ao tratamento. A droga mais recente no tratamento de QA é o mebutato de ingenol que apresenta a vantagem de ser usada durante dois ou três dias dependendo da localização, fato que aumenta a aderência ao tratamento.^{1, 3}

I. 5-fluorouracil (5-FU)

É terapia usada há cerca de 40 anos.²⁴ O 5-FU é droga quimioterápica tópica, utilizada em QAs de cabeça e pescoço sendo considerada padrão ouro em relação a outros tratamentos tópicos.³ É droga antimetabólica por inibir a síntese de DNA. Suas apresentações comerciais são 0,5%, 1%, 2%, 5%, em diferentes veículos.²³ O guideline da Associação Britânica de Dermatologia de 2007 recomenda o uso de 5-FU duas vezes por dia durante até seis semanas com eficácia de até 12 meses (nível de evidência A, I).² A resposta ocorre entre 1 e 2 meses apos o término do tratamento. Os estudos mostram que para doença localizada a resposta ocorre em 50% com recidiva de 55% dos casos.^{23, 25, 26} Os efeitos colaterais são irritação no local de aplicação, como pele seca, eritematosa, ulcerada, com dor e edema. Os efeitos adversos levam à interrupção do tratamento.³ Há esquemas de tratamento menos agressivos, como terapia em pulso (nível de evidência B, III, 3b).²⁷

Há estudos de associação do 5-FU 0,5% ao ácido salicílico 10% em veículo de gel aplicado uma ou duas vezes por dia para o tratamento das QAs para potencialização do feito ceratolítico.²⁸

Comparando-se a crioterapia com o uso tópico de 5FU e imiquimode para tratamento de queratose actínica, observa-se que 68% dos doentes tratados com a criocirurgia, 96% dos doentes tratados com 5-FU, e 85% dos doentes tratados com imiquimode apresentaram melhora clínica. A resposta histológica para a criocirurgia foi de 32% 67% para 5-FU, e 73% para o tratamento com imiquimode. O seguimento de 12 meses do tratamento do campo cancerizável desses pacientes mostrou resposta de 4% para crioterapia, 33% para 5FU e 73% para o tratamento com imiquimode. Os pacientes no grupo de imiquimode foram considerados os de melhores resultados estéticos (p = 0,0001).²³

II. Imiquimode

Trata-se de droga imunomoduladora tópica, agonista do receptor toll-like, que estimula a imunidade local.²⁹ A droga estimula a expressão de genes da imunidade celular adaptativa, ativando macrófagos, células dendríticas, células T-citotóxicas e células natural killers; como consequência leva à destruição da lesão por apoptose imunomediada.²⁹ Recentemente, descobriu-se também que o imiquimode tem ação antineoplásica direta na mitocôndria.¹ Está comercialmente disponível nas concentrações de 3,75% e 5%.²

O guideline da Associação Britânica de Dermatologia de 2007 recomenda o uso durante até 16 semanas (nível de evidência BI). O índice de remissão é de 84%, e o índice de recorrência, 10% em um ano e 20% em dois anos (nível de evidência IIB. Esse tratamento tópico pode tratar lesões subclínicas (campo cancerizável) e quase não gera cicatriz.^{2, 27} O FDA aprovou o uso dessa droga uma vez por dia, duas vezes por semana, durante 16 semanas no tratamento tópico de queratoses não hipertróficas.¹ Trata-se, porém, de tratamento longo, podendo reduzir a aderência do paciente. Apresenta reações cutâneas como eritema, prurido, sensação de ardor, dor, erosões e ulcerações que impactam a aderência e o resultado final. Em muitos casos há necessidade de diminuir a frequência das aplicações para prevenir a interrupção do tratamento.³⁰

Em estudo comparativo do tratamento de QAs com imiquimode, 5FU e criocirurgia, a eficácia inicial foi de 85%, 96% e 68%, respectivamente. A recorrência após um ano de tratamento foi de 73%, 33% e 4%, portanto com resultados superiores para o imiquimode.²³

III. Diclofenaco

Trata-se de anti-inflamatório não esteroide, que bloqueia a cicloxigenase-2 (COX-2). A QA e os cânceres da pele não melanoma apresentam atividade aumentada da COX-2.¹ Apresentou eficácia de 50% em estudo com aplicação a 3% em 96 pacientes com cinco ou mais QAs em aplicação em área de até 5cm² durante 90 dias.¹ Outro trabalho mostra eficácia de 70% em 60 dias de uso.¹ O tratamento é bem tolerável com pequena taxa de efeitos colaterais (eritema, prurido, parestesia, exantema, pele seca e dermatite de contato). O tratamento é longo e não há sinais de melhora até 30 dias após seu término.³

IV. Tretinoína

O uso da tretinoína demonstrou boa resposta em 55% dos pacientes em uso na concentração de 0,3% e de 35% na concentração de 0,1% 2x/dia durante 16 semanas. Segundo estudo de Misiewicz e cols. o uso de tretinoína tópica pode ser benéfico nos pacientes com QA.³¹

V. Ingenol

A droga mais recente no tratamento de QA é o mebutato de ingenol a 0,05% aplicado uma vez por dia durante dois dias consecutivos na pele sem ser da face, com resposta completa em 71% dos pacientes.³ O mebutato de ingenol a 0,015% aplicado na face uma vez por dia durante três dias consecutivos mostrou resposta completa em 50% dos pacientes e parcial em 85%.³

O mebutato de ingenol é um éster de diterpeno derivado da Euphorphia peplus. O mecanismo de ação não é totalmente compreendido, mas in vivo e em modelos in vitro demonstrou duplo mecanismo de ação: a indução de morte celular local por perturbar a membrana plasmática e mitocôndrias de células tumorais, e a produção de citocinas pró-inflamatórias e infiltração maciça de neutrófilos e de outras células inflamatórias, as quais dão origem a resposta imune.³

VI. Resiquimod

Resiquimod é imidazoquinolinamina moduladora não específica da imunidade. Apresenta maior potência na indução da expressão de citoquinas do que o imiquimode.³ Em estudo europeu de fase 2 dessa droga, a taxa de cura completa ao fim de um ciclo de terapia foi de 40%, com o gel a 0,01%; 74,2% com o gel a 0,03%; 56,3% com o gel a 0,06%, e 70,6%, com 0,1%.³ A taxa de descontinuação devido a reações cutâneas locais e sistêmicas após o primeiro curso de tratamento com cada concentração de gel de resiquimod foi de 0%, 13%, 31% e 38%, respectivamente. Os autores concluíram que a eficácia no tratamento da QA foi semelhante entre as concentrações avaliadas, mas o gel a 0,01% e a 0,03% foi mais besm tolerado do que em concentrações maiores.³

C) Terapia fotodinâmica

A terapia fotodinâmica (PDT) é eficaz no tratamento de QAs^.2 O conceito da PDT é a indução de citotoxicidade de células proliferativas utilizando-se fonte de luz.³² O tratamento inicia-se com a aplicação de ácido 5-aminolevulínico (ALA) ou ácido metilaminolevulínico (MAL), agentes fotossintetizantes. Esses tópicos são convertidos em portoporfirina IX, que gera oxigênio reativo em queratinócitos displásicos sob a exposição à luz com comprimento de onda adequado (luz azul 14 a 18 horas após a aplicação do ALA, e luz vermelha três horas após a aplicação do MAL).² A produção de espécies reativas de oxigênio destrói os queratinócitos displásicos que compõem as QAs. O tratamento pode causar dor de graus variados. A terapia fotodinâmica é usada principalmente para lesões não hiperqueratóticas da face e do couro cabeludo, e pode ser particularmente útil em casos de lesões múltiplas ou confluentes de QAs (área de campo cancerizável) ou aquelas demonstrando má resposta à terapêutica. A terapia fotodinâmica é geralmente bem tolerada, mas há casos com mais predisposição à dor. Vários fatores foram relacionados, como localização, extensão e tipo de lesão, fluência, fonte de luz, número de sessões e fototipo.^{2, 33} Produz excelentes resultados estéticos, com regressão de mais de 90% de lesões.²

O grupo britânico de fotodermatologia publicou o guideline de uso de terapia fotodinâmica em 2002 e orienta a remoção de crostas de queratina através de curetagem leve antes da aplicação da droga, que deve ser ocluída durante três horas antes da irradiação. Segundo o grupo, o tratamento pode gerar dor, porém é seguro.³⁴ No geral o tratamento é bem tolerado e produz bons resultados cosméticos com resposta em mais de 90% das lesões.³ Há trabalhos que mostram resposta de 69% a 91% no tratamento de QAs da face e do couro cabeludo com dois ciclos de tratamento.^{1, 23, 35}

A melhora clínica e histológica em campo de cancerização após várias sessões de MAL-TFD é comprovada. Há redução da severidade e extensão da atipia de queratinócitos associada a diminuição da expressão do gene p53.³⁶

Estudos mais recentes mostraram que a terapia fotodinâmica pode ser feita ao ar livre e funciona com a ativação de protoporfirina IX pela luz do dia, permitindo o tratamento de lesões de QA em domicíclio. Wiegell e cols. compararam os efeitos da aplicação de MAL-PDT iluminado por luz de díodo emissor de luz vermelha após período de incubação de três horas com a de MAL-PDT iluminada pela luz do dia, durante 2,5 horas depois de período de incubação de meia hora para o tratamento de QAs na face e no couro cabeludo. A ativação contínua da protoporfirina IX com luz PDT mostrou-se tão eficaz quanto a convencional MAL-PDT e foi associada com eritema pós-tratamento e formação de crostas, porém com menos dor. Os autores concluíram que a PDT com luz do dia poderia fornecer tratamento mais rápido, com maior conveniência e melhor custo/benefício. ³⁷

D) Tratamento combinado da lesão e tratamento de campo

Em pacientes com muitas QAs, o tratamento combinado da lesão com o tratamento de campo seria eficaz em diminuir lesões em múltiplos focos e lesões subclínicas em áreas fotoexpostas.³ Os potenciais benefícios incluem o clareamento total das lesões com reação mínima na pele e melhores resultados estéticos.²³ Há trabalhos que mostram que a associação de crioterapia nas QAs e o uso de imiquimode nas lesões subclínicas foram superiores ao uso de crioterapia e placebo no período de três meses (grupo imiquimode resposta em 58% versus grupo placebo 34%).²³ O uso de 5-FU após crioterapia para tratamento de QAs residuais na face mostrou-se superior ao uso de crioterapia e creme placebo durante seis meses (67% grupo 5-FU versus 45% grupo placebo).²³

Gold, em estudo de farmacoeconomia, analisou o uso de imiquimode, diclofenaco, 5-FU ou PDT combinado com crioterapia no tratamento de QAs. O tratamento com imiquimode foi o mais oneroso, seguido do 5-FU e diclofenaco. A PDT foi o tratamento com melhor custo/benefício.²³

E) Outras modalidades

Há estudos com diversas outras drogas, porém são pequenos e pouco abordados na literatura indexada. Os polifenóis (chá-verde) mostraram inibir o crescimento de linhagens de células cancerígenas e suprimir a fosforilação do receptor de fator de crescimento epidérmico.²³ O ácido betulínico é triterpenoide pentacíclico natural que exibe propriedades potencialmente antitumorais através de sua inibição da topoisomerase.²³

O piroxicam é anti-inflamatório não esteroide, que bloqueia a cicloxigenase-1 e cicloxigenase-2. Um estudo italiano em 2010 avaliou a eficácia e segurança de piroxicam gel de 1% aplicado duas vezes por dia durante 12 semanas para tratamento de 31 lesões QA com regressão completa de 50% das lesões. Os efeitos adversos incluíram eritema, leve prurido, pele seca e, raramente, erupção cutânea.²³

6. Prevenção e quimioprevenção

A prevenção do desenvolvimento do CEC é parte importante no manejo e tratamento das QAs.³⁸ Em primeiro lugar educar o paciente sobre os riscos da radiação UV e sobre as medidas de fotoproteção apresenta nível de evidência AI pelo European Guideline de 2011. Vários estudos mostram que o uso de protetor solar é efetivo na prevenção e redução das QAs. Estudos controlados mostram que a aplicação regular de protetor solar resultou em impacto positivo nos pacientes submetidos a transplante de órgãos.^39-42

O termo quimioprevenção na dermatologia refere-se ao uso de drogas tópicas ou sistêmicas que têm a capacidade de inibir ou reverter o progresso para o câncer da pele. Essas drogas incluem os retinoides, T4 endonuclease V, antioxidantes polifenólicos como o galato de epigalagocatequina encontrado no chá-verde e extrato de semente de uva, silimarina, isoflavona, genesteína, antinflamatórios não esteroides, curcumina, leucopeno, vitamin E, beta caroteno, selênio, entre outros. ⁴³

 

CONCLUSÃO

O diagnóstico e tratamento adequado de QA é essencial para a prevenção de CECs invasivos. A terapia de campo dirigida é usada principalmente para múltiplas lesões visíveis ou palpáveis em áreas contíguas de pele, para lesões subclínicas e para toda pele danificada pelo sol em áreas de risco para lesões subclínicas. O tratamento do campo cancerizável é importante para prevenção de recidivas e do surgimento de novas lesões neoplásicas e pré-neoplásicas. Agentes tópicos que atualmente estão disponíveis exigem cursos prolongados de tratamento, muitas vezes produzindo irritação da pele, e estão associados à interrupção precoce do tratamento, prejudicando o resultado.³ Dessa forma, novas drogas estão em estudo.

A combinação do tratamento dirigido da lesão e o tratamento do campo cancerizável oferece maior eficácia.²³ Há necessidade de investigações adicionais para determinar as melhores terapias combinadas e sua padronização.

A terapia de campo com a redução do tempo de tratamento e diminuição da severidade dos eventos adversos, e consequente melhor aderência ao tratamento, aumenta a satisfação do paciente, reduz o risco de recorrência e reduz os custos associados.²³

 

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Trabalho realizado na Faculdade de Medicina do ABC - Santo André (SP), Brasil.