Francisco Macedo Paschoal1, Vivien Lumi Yamada1, Mílvia Maria Simões e Silva Enokihara1, Carlos D’Apparecida Santos Machado Filho1
Keywords: MELANOMA, RECIDIVA LOCAL DE NEOPLASIA, ANTÍGENO GP100 DE MELANOMA, ANTÍGENOS ESPECÍFICOS DE MELANOMA
Descrito pela primeira vez em 1971 por Conley et al., o melanoma desmoplásico (MD) representa menos de 4% dos melanomas cutâneos. 1,2,3 Trata-se de variante distinta e inco- mum, que se caracteriza por tumor fibroso de células fusiformes produtoras ou liberadoras de colágeno isoladas em densa matriz fibrosa, apresentando muitas vezes neurotropismo, padrão de crescimento semelhante ao do neuroma e diferenciação neural, descrito também como fenômeno de transformação neural. 1,4,5
Atualmente, mais de 600 casos já foram relatados. 1 Seu diagnóstico é propenso a erro, principalmente por sua seme- lhança com outras neoplasias fibrosas. 1,6 Entretanto é de grande importância seu reconhecimento devido ao comportamento particular e à necessidade de abordagem cirúrgica distinta. 1,7
A partir de sua primeira descrição em 1971, acumula- ram-se evidências de que o MD manifesta comportamento dis- tinto ao de outras formas de melanoma, por apresentar caráter recidivante e frequente associação a alguma lesão precursora. 1,2,3,8
O mecanismo patogênico da doença permanece desco- nhecido, entretanto estudos ultraestruturais foram de grande contribuição para melhor esclarecimento da histogênese, devido a observação de pré-melanossomos em células fibroblasto simile. Alem disso, há predominante positividade para proteína S-100 e outros antígenos de diferenciação melanocítica, como a Tirosinase, Melan-A, "Microphtalmia transcription factor" e gp100, o que embasa a teoria de diferenciação de melanócitos em fenótipo fibroblástico, conhecido como "fibroplasia adaptativa". 1
Acredita-se que a desmoplasia se desenvolva da indução da síntese de colágeno por proliferação fibroblástica a partir da ação de citocinas tumorais, decorrente da interação entre tumor e matriz extracelular. Sabe-se porém que as próprias células do melanoma sintetizam colágeno e contribuem, assim, para a for- mação do estroma desmoplásico. 1
Estudo experimental sobre o crescimento de células de melanoma com desmoplasia a partir da injeção de linhagem de células de melanoma humano (UCT-Mel7) em camundongos mostra cinco estádios sucessivos: crescimento inicial limitado, estase, regressão, quiescência e progressão final com crescimento rápido e letal do tumor. Outro comportamento observado no estudo foi a relação inversa entre desmoplasia e velocidade de crescimento. 5,8
À microscopia eletrônica foi possível observar caracterís- ticas semelhantes às de fibroblastos dos melanócitos fusiformes do MD. Exceto por isso, não existe achados ultraestruturais espe- cíficos. 1,8
No cômputo de aproximadamente 600 casos descritos na literatura, o MD prevalece em indivíduos do sexo masculino (de 64% a 67%), que apresentam fotodano crônico, entre 11 e 92 anos. 1,6,9 A idade média descrita na literatura varia dos 59 aos 62,8 anos. 1,5,9 Incide mais freqüência no segmento cefálico (de 41,5% a 75%), porém pode acometer até mucosas e regiões acrais. 1,6,8,9
O MD caracteriza-se clinicamente como nódulo, pápu- la ou placa de consistência firme aparentemente fibrosa, acome- tendo derme ou até subcutâneo. 1 Na maioria dos casos, a pig- mentação é ausente (de 44,3% a 73%) e está associado a alguma lesão precursora, sendo essa, em 42% das vezes, o lentigo malig- no. 1,6 8,9
Não é incomum o retardo ou mesmo o erro diagnósti- co, uma vez que essa entidade apresenta características seme- lhantes às de outras lesões fibrosas. Sendo o carcinoma, o fibros- sarcoma e o melanoma amelanótico, as patologias malignas de maior incidência entre os erros diagnósticos. Dentre as lesões de caráter benigno, estão a fibromatose, o dermatofibroma e o nevo melanocítico. 1,6
Essa particular variante do melanoma cutâneo se desenvolve na maioria das vezes associada à lesão precursora, fato que, em alguns estudos está associado a maior sobrevida (86%). 8 Observa-se maior ocorrência de MD em melanoma do tipo lentiginoso, sendo mais freqüente o melanoma in situ que segue padrão de crescimento intraepidérmico lentigino- so como o lentigo maligno, em uma incidência que varia de 42 a 56% dos casos, contra os 4% de associação com os mela- nomas cutâneos em geral. 1,2,6,8 Entre eles, descreve-se associa- ção com o melanoma disseminativo superficial e o melanoma lentiginoso acral em 2,7% dos casos. 3 Em 15% a 20% dos casos relatados não se encontrou precursor associado e foi denomi- nado fenômeno "de novo". 6,8 O fato de não se evidenciar lesão precursora pode ser devido a presença de ulceração ou regressão, ou mesmo, coleta inadequada de material para exame. 8 Outra hipótese seria a histopatogênese ocorrer a par- tir de melanócito dérmico, célula derivada da crista neural ou do folículo piloso. 10
Embora os aspectos dermatoscópicos do MD ainda não estarem devidamente estabelecidos, Debarbieux et al. descreve- ram recentemente as características encontradas na dermatosco- pia de seis casos dessa variante. 11 Foi possível observar critérios para lesões melanocíticas em apenas 50% da amostra e coloração múltipla em cinco de seis lesões; 100% mostrou sinais de regres- são semelhantes a cicatrizes, e 50% aspecto de pimenta salteada. Notou-se anormalidades nas estruturas vasculares indicativo de melanoma em cinco de seis lesões, vasos lineares irregulares em cinco de seis lesões, e área vermelho-leitosa em três de seis lesões. A presença de rede pigmentar foi vista exclusivamente na ocorrência de associação com as formas clássicas de melanoma, além da ausência de glóbulos e estrias, possivelmente devido à apresentação não pigmentada das lesões avaliadas. Os autores enfatizaram sinais de regressão, como áreas de aspecto cicatricial e de pimenta salteada, e padrões vasculares, como área verme- lho-leitosa e vasos lineares irregulares como as principais carac- terísticas preditivas de MD.
As principais características anatomopatológicas observa- das no MD foram fascículos de células fusiformes atípicas, que invadem derme e tecido subcutâneo, dispostos em variáveis- padrão de desmoplasia, neurotropismo e diferenciação neural. 8 Predominantemente róseo, evidencia estroma colagenoso e padrão infiltrativo difuso do tumor de células fusiformes, com expansão para septo fibroso subcutâneo. Freqüentemente nota- se agregados intratumorais linfocitários densos, além de melano- ma in situ superficialmente. 1
Entretanto, os MDs descritos na literatura apresentam amplo espectro quanto às características histológicas, variando de aspecto predominantemente fibroso a características schwan- nianas. Foi observado variável grau de densidade e atipia celular, podendo apresentar-se desde aspecto paucicelular típico de uma cicatriz até padrão sarcomatoso observado no melanoma pleo- mórfico fusiforme. Há também significativa heterogeneidade em relação à proporção de células fusiformes e epitelioíde, além de variável componente fibroso. 1
Embora muitos autores tenham descrito essa forma dis- tinta de melanoma, ainda não existe consenso quanto aos crité- rios diagnósticos. A entidade pode ser classificada em graus de acordo com a relação fibrocelular de sua composição (Grau 1: >50% fibroso, Grau 2: fibroso = celular, Grau 3: celular > fibro- so). 10 Na literatura observa-se estudos que diagnosticaram lesões com no mínimo um terço de comprometimento fibroso, 9 ou 50% de desmoplasia. 7 ou até mesmo qualquer grau de displa- sia. 3,7,9 O comprometimento desmoplásico superior a 90% foi denominado "histologia pura" e associado a um melhor prog- nóstico. 9
Foi proposto também a classificação do MD em puro ou combinado, definindo o último como aquele com acometimen- to inferior a 90% de desmoplasia, foco tumoral densamente celular sem fibrose, tendência a núcleo mais alargado, hipercro- mático, irregular e com maior índice de mitoses, correlacionan- do-se com menor sobrevida. 6,12 Estudos mais recentes estabele- ceram diferenças quanto ao maior acometimento de linfonodos nas apresentações combinadas (22% x 0%). 13
Também foi descrita variante mixoide do MD, distinta pela presença de material mixoide no estroma fibroso. 14 A depo- sição de mucina, nesses casos, foi associada a pior prognósti- co. 1,10 Assim como a variante neurotrópica do MD, que apre- senta padrão de crescimento semelhante ao do neuroma, ten- dendo a infiltração de nervos periféricos, denominada melano- ma desmoplásico neurotrópico (MDN), mostrou comporta- mento mais agressivo. 4,10,14
É de grande importância enfatizar que nem todo mela- noma neurotrópico é, necessariamente, desmoplásico, 1 fato que questiona a real agressividade do MDN, uma vez que ele é diag- nosticado acompanhado ou não do componente desmoplásico e em diferentes padrões de acometimento neural, podendo limi- tar-se à invasão de um único foco perineural, apresentar diferen- ciação schwanniana e se estender à transformação neural. 3,5
A respeito dos parâmetros histológicos associados, os MDs se apresentam ao diagnóstico, na maioria dos casos, com mais de 1 mm de espessura, alcançando média de 2,5 a 6,5 mm. 2,6,8,9,15 Quanto à profundidade de invasão, acometem em geral a derme reticular, sendo 89% a 98% deles classificados como Clark IV-V. 2,6,8,9 A ulceração está presente em 18% a 20% dos casos, e comumente observa-se infiltrado linfocitário de padrão malhado. 2,4,8,9 A presença de ambos os critérios foi asso- ciada a pior prognóstico. 8 O envolvimento endo ou perineural foi encontrado em 30% a 40% dos pacientes estudados. 6,9 A regressão, determinada por fibrose de derme papilar, ectasia de vasos e espessamento epidérmico, foi vista em 15% dos casos. 8 E, em relação ao número de mitoses encontradas, há series onde mais da metade dos casos estudados apresentaram mais de uma mitose por campo, o que foi apontado como critério de pior prognóstico. 8
O MD apresenta perfil imuno-histoquímico positivo para diversos anticorpos, entre eles a proteína S100. Embora não espe- cífica de entidade, está presente em 100% dos estudos. Outro antígeno de alta sensibilidade estudado mais recentemente, foi o antígeno de alto peso molecular associado ao melanoma (HMW- MMA), reagente em mais de 85% dos casos de MD. 13 Em geral, mostra-se negativo para os demais antígenos de diferenciação melanocítica, como HMB45, Gp100, Melan-A/Mart-1, Tirosinase e "Microphthalmia transcription factor". Reage com menor frequência a SMA, Desminina, Fator XIIIA, Laminina e Colágeno tipo IV1 e, particularmente na variante neurotrópica do MD, encontra-se reatividade com a vimentina, enolase neu- roespecífica e EMA, ilustrando a diferenciação neural sugerida pela histologia. 8 O antígeno associado a melanoma de alto peso molecular apresenta maior sensibilidade do que o HMB-45 e Mart-1, além de detectar metástases ocultas. 13
O tratamento é essencialmente cirúrgico e consiste na exérese da lesão o mais precocemente possível. Devido ao com- portamento mais invasivo, particularmente dos subtipos neuro- trópicos, é aconselhável que se realize a exérese com margem mínima de 1cm, idealizando alcançar 2cm (OR 2:1). 2
A radioterapia têm sido estudada como adjuvante à abor- dagem cirúrgica, com o intuito de redução de recidivas locais. 16 Devido à incidência reduzida do acometimento de linfonodos nessa particular entidade, o acompanhamento clínico e a reali- zação de biópsia de linfonodo sentinela (BLN) parecem apro- priados, muito embora tenha sido proposta a realização de mapeamento e BLN em todos os pacientes com Breslow supe- rior a 1mm, Clarck maior que IV ou com apresentação ulcera- da, mesmo não havendo evidências clínicas de acometimento de linfonodos. 2,3
Há controvérsias a respeito do prognóstico do MD, tanto pela heterogeneidade do grau de desmoplasia no diagnóstico quanto pela necessidade de maior adequação na metodologia de estudos comparativos. A princípio, tratava-se de patologia com menores índices de sobrevida e comportamento mais agressivo do que outros tipos de melanoma. 3,17 A partir de 1988, três estu- dos demonstraram melhor prognóstico dos melanomas associa- dos à desmoplasia, uma vez que foram comparados a outros tipos de melanoma de espessura similar. 8,10,18 No entanto, uma exten- sa série de 280 pacientes foi analisada, não evidenciando diferen- ça estatisticamente significativa na sobrevida em cinco anos entre os melanomas (de 68% a 79%) e aqueles associados à des- moplasia (de 75,2% a 90%). 6 Aparentemente, são os casos de MD com índice de Breslow elevado, maior que 5 mm, que apre- sentam tal superioridade prognóstica. 18
Alguns parâmetros histológicos, como espessura da lesão (p=0.012), presença de ulceração, taxa de mitose superior a 6HPF (p<0.001), ocorrência de regressão e presença de infiltra- do linfocitário, foram associados a pior prognóstico. 19 Foi obser- vado que lesões com espessura maior que 6,98mm apresentaram maior incidência de metástases viscerais, as maiores que 5,42mm foram freqüentemente associadas a recidivas, e aquelas menores que 3,37mm se mantiveram livres de doença. 20
Em geral, relata-se maior índice de recidivas locais entre os MD, muito embora a maioria das séries analisadas não fize- ram distinção entre persistência do tumor, que consiste na recor- rência do tumor em derme ou tecido subcutâneo após a exére- se da lesão primária com margens não comprometidas, ou metástase cutânea. 18 De qualquer maneira, a taxa de recidiva local descrita na literatura atual varia de 11% a 49%, muito supe- rior aos 3,2% de outros melanomas. 1,6 Além disso, foi visto maior incidência de recidivas entre os subtipos neurotrópicos (20%) em comparação aos MD (6,8%), o que poderia ser justificado pela freqüente invasão neural dos MD, que acaba por determi- nar dificuldades na extirpação completa desses tumores. 3, 21
Histologicamente, a recidiva local se apresenta como tumor dérmico ou subcutâneo, que pode ser confundido com lesão cicatricial ou até com sarcoma, muitas vezes com compro- metimento neural e angiotropismo. 22 O padrão citológico da recidiva pode ser semelhante ao do tumor primário, embora muitas vezes se apresente mais pleomórfico, de padrão sarcoma- toso. 1 E pode-se observar aparecimento mais precoce das recidi- vas nos casos de MD, ocorrendo em 78,2% das vezes antes de 24 meses. 6,23
Há concordância quanto a menores taxas de envolvi- mento de linfonodos nos casos de MD (de 9% a 42%), compa- rados aos outros tipos de melanoma (47%). 1,2,4,5,6,8,15 No estádio III, ocorre 4% dos MD, contra 20% dos casos nos outros tipos de melanoma. 6
Aparentemente, as metástases a distância compreendem em torno de 26% dos casos dos MD, sendo o pulmão o órgão mais frequentemente atingido (de 4% a 57%). 1,2, 8
Embora ainda haja muitas controvérsias a respeito do MD, é possível de fato notar uma distinção de comportamento dessa incomum variante do melanoma de difícil diagnóstico his- topatológico, exigindo assim, a necessidade de uma abordagem terapêutica diferenciada das outras formas de melanoma.
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