Adilson Costa1, Elisangela Samartin Pegas Pereira1, Raquel Fávaro1, Margareth de Oliveira Pereira1, Paula Luz Stocco1, Elvira Cancio Assumpção1, Fernanda Sayuri Ota1, Stephanie Selma Barros Langen1
Keywords: ENVELHECIMENTO DA PELE, SUPLEMENTOS DIETÉTICOS, VITAMINA C, EXTRATO DE SEMENTE DE UVA
O processo de envelhecimento cutâneo em humanos é complexo e induzido por múltiplas causas, estando entre elas fatores ambientais e genéticos. 1-4 A exposição à radiação UV, principal fator ambiental, resulta em alterações morfológicas principalmente na derme, e em áreas fotoprotegidas a mudança morfológica mais pronunciada ocorre na epiderme. 3 A pele fotoprotegida apresenta-se fina e com rugas delicadas (envelhe- cimento intrínseco). Em contrapartida, a pele exposta ao sol é caracterizada por rugas profundas, bem demarcadas e aparência grosseira com pigmentação mosqueada (fotoenvelhecida). 1-4
O envelhecimento cutâneo intrínseco é determinado por fatores genéticos e hormonais. A queda hormonal fisiológica da idade parece ser uma das maiores responsáveis pelo envelheci- mento da pele e de outros órgãos. 4,5
A radiação UV danifica a pele humana, afeta sua tonalida- de, seu tônus e sua resistência causando envelhecimento preco- ce. 3,6,7 A pele fotoenvelhecida apresenta alterações proeminentes no componente celular e na matriz extracelular do tecido conectivo com acúmulo de elastina desorganizada na derme profunda e grave perda de colágeno. 6 Esse processo é resultado da ativação das metaloproteinases da matriz (MMPs), que são responsáveis pelas mudanças na matriz extracelular do colágeno do tecido conectivo. 6 Os raios UV também atacam os querati- nócitos e os fibroblastos. 3 Essas alterações causam uma varieda- de de mudanças moleculares, que levam à destruição de coláge- no extracelular e parada na síntese de colágeno novo. 3
Os radicais livres também apresentam papel importan- te no envelhecimento, segundo teoria desenvolvida por Denham Harman, em 1956. 8,9 O estresse oxidativo é originado pelo desequilíbrio entre a formação de substâncias oxidantes e a atuação dos sistemas de defesa antioxidante, sendo a formação de radicais livres ocasionada pelo metabolismo de oxigênio. 9 Os radicais livres danificam estruturas cutâneas nobres como mem- branas celulares, segmentos do DNA, fibras colágenas e elásticas resultando nos sinais clinicamente conhecidos do envelheci- mento da pele. 8 A degradação de produtos oxidados é feita pela proteossoma, protease multicanalítica cuja atividade parece diminuir ao longo da vida, ocasionando degradação incompleta de proteínas oxidadas, aumento de agregados proteicos e acele- ração da disfunção celular. 8-10
Reações oxidativas ocorrem fisiologicamente no orga- nismo humano, porém são contrabalançadas pela ação de anti- oxidantes endógenos ou provenientes da dieta. Quando há dese- quilíbrio no estado de oxidorredução, em favor das reações pró- oxidativas, ocorre dano celular, denominado estresse oxidativo. 11
Existem mecanismos de defesa antioxidante para pre- venir ou reduzir os efeitos do estresse oxidativo, com a partici- pação de enzimas endógenas como superóxido dismutase, cata- lase, glutationa peroxidase e outras substâncias disponíveis na dieta, como carotenoides, composto fenólicos, tocoferóis e ácido ascórbico. 11,12
Os carotenoides se encontram presentes naturalmente na pele humana, sendo o licopeno substância desse grupo encontrada em frutas e vegetais, principalmente naqueles de coloração avermelhada, como o tomate. 10,12 Quando exposta em excesso à radiação UVB, a pele se protege com formação de eri- tema; no entanto essa defesa gera estresse oxidativo com interfe- rência na regulação da expressão genética e dano no DNA. 12 A suplementação oral de licopeno, que tem grande potencial anti- oxidante, mostra-se capaz de promover proteção contra o erite- ma causado pela radiação UV com consequente diminuição do estresse oxidativo. 12
Nas uvas encontramos os flavonoides, que são compos- tos polifenólicos. 13,14 Em 1936, Rusznyák e Szent- György13 mostraram que os flavonoides presentes em frutas cítricas dimi- nuem a fragilidade e a permeabilidade capilar em humanos devido a sua ação antioxidante. 13
O ácido ascórbico (vitamina C) é essencial na síntese de colágeno e participa do sistema de regeneração dos tocoferóis (vitamina E), mantendo o potencial antioxidante plasmático. 11 A vitamina E encontra-se no plasma e na partícula de LDL, pro- tegendo lipídeos da oxidação. Estudos mostraram sua capacida- de de reduzir biomarcadores do estresse oxidativo. 11,14 Uma importante fonte de fornecimento do ácido ascórbico é o extra- to de acerola.
O Complexo Biomarinho é rico em proteínas e polis- sacarídeos, e quando presente em suplementos orais tem mostra- do bons resultados na melhora da estrutura da pele. 15-17
Assim, as pesquisas clínicas e o incentivo ao uso de suplementos orais configuram prática crescente na dermatologia moderna.
O objetivo do presente estudo foi avaliar por meio de ava- liações subjetivas e objetivas a eficácia, segurança e tolerabilida- de de um suplemento oral à base de proteína marinha, acerola concentrada e extratos de semente de uva e tomate em 360 dias de uso por 45 voluntárias portadoras de fotoenvelhecimento cutâneo.
Foi elaborado estudo clínico monocêntrico, fase IV, pros- pectivo, não comparativo, aberto, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos. Consistiu no uso de Imedeen® Time Perfection (102,5mg de Complexo Biomarinho® - com- posto de proteínas e polissacarídeos marinhos -, 14,8mg de Lycophence® GS - composto de licopeno e extrato de semen- te de uva- e 30mg de extrato de acerola (Ferrosan Laboratórios S/A, Copenhagen, Dinamarca), ingerido sob a forma de dois comprimidos por dia em tomada única, associado ao uso do protetor solar Episol ® loção FPS15 (Mantecorp Indústria Química e Farmacêutica Ltda., Rio de Janeiro, Brasil) na face duas vezes ao dia. As voluntárias foram orientadas a fazer uso exclusivo do fotoproteor 30 dias antes do início do uso do suplemento oral.O tratamento teve a duração de 360 dias, e as voluntárias compareceram mensalmente ao centro de pesquisa.
O estudo previu a inclusão de 45 voluntárias. Só participa- ram do ensaio clínico mulheres que assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) após explicação completa do estudo. Após a obtenção do TCLE, foram submetidas à avaliação dermatológica geral, verificando se atendiam aos critérios de inclusão necessários (idade entre 35 e 60 anos; usuárias habituais de fotoprotetor facial FPS 15 por no mínimo 30 dias anteriores ao início do tratamento; fototipo I a III na classificação de Fitzpatrick; sem histórico sabido de reação alér- gica aos produtos em teste e a frutos do mar; livres de doenças sistêmicas e/ou cutâneas que pudessem interferir na avaliação do envelhecimento cutâneo).
As voluntárias foram esclarecidas sobre as exigências duran- te o período do estudo, e tendo sido retiradas aquelas que não aderiram ao protocolo (deixaram de utilizar qualquer um dos produtos em sua dose total diária ou menos de 50% da dose diá- ria por mais de sete dias consecutivos ou 15 dias intercalados. Foram considerados critérios de exclusão ter e/ou apresentar qualquer dermatose, doença sistêmica ou necessidade de uso de medicamentos e/ou produtos que atrapalhassem a avaliação clí- nica do tratamento em questão; uso de cosmético no local da avaliação; uso de suplemento oral para fotoenvelhecimento; tabagismo; uso de drogas ilícitas; exposição solar intensa duran- te o estudo e nos 60 dias pré-estudo; gestação ou lactação.
Mensalmente, as voluntárias se submeteram à realização de ultrassom cutâneo com sonda de 22Mhz (DUB®-USB, SkinScanne – Luneburg, Alemanha) na face (região zigomática esquerda) e na face súpero-medial do braço esquerdo (4cm abai- xo do limite inferior da implantação dos pelos axilares), bem como à aplicação de questionários de percepção de eficácia clí- nica pelo médico avaliador e pelo voluntário e, por fim, avalia- ção de segurança através do questionário de evento adverso. Também foram fotografadas (Canon® PowerShot G10, Oita, Japão); submetidas a avaliações clínicas, através de questionários subjetivos de resposta por parte dos médicos e de autoavaliação, e quanto à existência ou não de eventos adversos. Os critérios avaliados pelos questionários subjetivos de resposta por parte dos médicos e de autoavaliação pela voluntária foram: rugas, linhas finas de expressão, melanoses solares, outras hipercromias, erite- ma, hidratação, viço, oleosidade, suavidade ao toque e aparência geral; os padrões de respostas possíveis foram: melhora comple- ta, melhora acentuada, melhora moderada, melhora discreta, manutenção, piora discreta, piora moderada, piora acentuada e piora completa.
Utilizaram-se testes estatísticos não paramétricos, posto que as variáveis não tinham distribuição-padrão normal (Curva de Gauss), segundo o teste de Anderson-Darling. Estabeleceu-se para este estudo nível de significância de 0,05 (5%: p<0,05), com intervalos de confiança de 95%. Para analisar as respostas obtidas dos questionários médicos e das voluntárias, utilizou-se o teste de Igualdade de Duas Proporções; para as respostas de ultrassom foram usados os testes de Wilcoxon e de Friedman.
O estudo foi finalizado com 33 (73,3%) das 45 voluntárias. Delas, sete desistiram por motivos pessoais, e cinco foram afasta- das segundo os critérios de exclusão do estudo (ocorrência de: um caso de gravidez, um de cirurgia na coluna lombar, um de dengue e dois de uso de antibióticos), sem que nenhuma exclu- são se tivesse devido ao uso do produto.
No questionário de eficácia respondido pelo médico (ava- liação clínica) foram encontradas várias mudanças consideradas estatisticamente significantes em todos os quesitos (p<0,05). De acordo com as respostas ao questionário, em 360 dias de uso do produto, 6,1% das voluntárias apresentaram melhora de rugas: 9,1% de linhas finas; 12,1% das melanoses solares; 12,1% de outras hipercromias; 9,1% do eritema; 84,9% da hidratação, 63,7% do viço; 12,1% da oleosidade; 84,8% da suavidade ao toque e, por fim, 45,4% da aparência geral da pele. Foi demons- trada significativa melhora dos parâmetros após 30 dias de uso do produto, sendo que em 330 dias foi notada estabilização dessa melhora. (Tabela 1, gráfico 1 e figura 1).
O questionário de eficácia de voluntários apontou resulta- dos semelhantes aos da avaliação clínica de eficácia pelo médico. Os resultados obtidos em 330 dias foram melhora: 27,3% das rugas; 30,3% das linhas finas; 21,2% das melanoses solares; 21,2% de outras hipercromias; 12,1% de eritema; 45,5% da hidratação; 42,4% do viço; 18,2% da oleosidade; 42,5% da suavidade ao toque e 48,6% da aparência geral. (Tabela 2, gráfico 2 e figura 1).
Pela análise ultrassonográfica, cujo resultado foi facilmente notado, conclui-se que houve aumento progressivo dos valores da densidade da derme em praticamente todas as visitas, haven- do melhora no padrão de fibras colágenas e elásticas. No final do estudo (D360), com relação a seu início, houve aumento da den- sidade dérmica tanto na face (132,3%; p<0,001) quanto no braço esquerdo (51,9%; p<0,001), ou seja, áreas fotoexposta e fotoprotegida respectivamente, sendo essa melhora estatistica- mente significativa em ambos os locais analisados. (Tabela 3, tabela 4, gráfico 3 e figure 2).
O envelhecimento cutâneo é ocasionado pela radiação solar UV e por fatores endógenos. 4 Com a idade, há aumento dos radiacais livres e diminuição dos mecanismos de defesa cutâ- neos acelerando o envelhecimento. 3 No entanto, dispomos de produtos antioxidantes para atenuar esse processo. 18
A possibilidade de tratamentos capazes de estabilizar ou reverter as alterações do envelhecimento é relevante para ganho na qualidade de vida e saúde da população. Nessa batalha, sur- gem os nutracêuticos como uma promessa factível e de caráter sistêmico na abordagem do fotoenvelhecimento.
Pelo presente estudo, constatou-se, na avaliação clínica do médico e do voluntário, que a suplementação oral à base de pro- teína marinha e extratos de acerola, semente de uva e tomate pode ser importante para a melhoria de vários aspectos clínicos da pele fotoenvelhecida. Viu-se resposta favorável na melhoria de linhas finas, melanoses solares, outras hipercromias, eritema, viço, oleosidade, suavidade ao toque e aparência geral, observa- dos pelo médico e pelo voluntário. Observou-se significativa melhora desses sinais no início do tratamento e, depois, estabili- zação.
Em 1998, Kieffer et al., 15 conduziram um estudo de 12 meses, tendo as voluntárias sido divididas em dois grupos nos três primeiros meses; um grupo usou exclusivamente placebo, e o outro o mesmo suplemento oral aqui estudado. Assim como nós, os autores encontraram melhora dos aspectos da pele por meio de avaliação fotográfica (linhas finas, envelhecimento glo- bal, telangiectasias e hiperpigmentações), na autoavaliação da pele e no ganho na densidade da pele medida por meio ultras- sonográfico que demonstrou ganho na espessura dérmica papi- lar e reticular, sem presença de efeitos colaterais sérios. 15
O uso favorável de produtos enriquecidos com Complexo Biomarinho na formulação, na abordagem de sinais de envelhe- cimento cutâneo, também foi descrito por Heule, em 1992. Devido a seu conhecimento de que, para melhorar a pele fotoenvelhecida, era preciso mais do que um cosmético, o pes- quisador realizou estudo-piloto com o Complexo Biomarinho. Houve melhora tanto objetiva quanto subjetiva dos sintomas do envelhecimento cutâneo, observando-se atenuação das linhas finas de expressão e da pigmentação cutânea. Seu estudo durou 90 dias e incluiu análise ultrassonográfica da região periocular, que evidenciou aumento da espessura da epiderme e da derme, 8,3% e 83,3% respectivamente. 19
Costa et al., em 2011, 16 demonstraram que o uso do pro- duto objeto deste estudo, durante 120 dias, foi eficaz na melho- ra das características da pele envelhecida, sendo os valores encontrados estatisticamente significantes em análises objetivas e subjetivas. Pela avaliação médica e da voluntária, os autores observaram melhora clínica para rugas, linhas finas de expressão, outras hipercromias, hidratação, viço, suavidade ao toque e apa- rência geral. Na corneometria, houve aumento de 25,41% na face e 35,17% no braço, e na pHmetria houve redução de 10,37% na face e 10,10% no braço. Consequentemente, observou-se melhora da hidratação cutânea e redução (acidificação) do pH da pele, marcador ideal da pele hidratada. Houve signifi- cativa redução da seborreia, demonstrada pela redução de 29,26% nos parâmetros iniciais da sebumetria. Pela análise ultrassonográfica, houve aumento gradual dos parâmetros da pele para face e braço de 49,94% e 13,90%, respectivamente. Todos os parâmetros numéricos mencionados foram estatistica- mente significativos.
A acidez da pele tem fundamental relevância para a hidra- tação cutânea, com capacidade de controlar a coesão e a integri- dade da camada córnea da epiderme. Essa acidez é de essencial importância para a barreira epidérmica antimicrobiana e para estabelecer a permeabilidade da barreira epidérmica. 17 O que explica essa função na permeabilidade epidérmica é a capacida- de de as enzimas que secretam os lípides da barreira lipídica bila- melar serem ativadas em pH ácido, assim potencializando a inte- gridade e a coesão do estrato córneo e aumentando a capacida- de de hidratação da pele. 17,20 Em nossos achados clínicos, encon- tramos melhora da aparência geral da pele das voluntárias, acha- do certamente corroborado pela capacidade hidratante atribuí- da a essa combinação nutracêutica, como já relatado em traba- lhos anteriores. 16
A vitamina C também tem a capacidade de estabilizar e reduzir a sensibilidade térmica do colágeno, estimulando a pro- dução de colágeno in vitro e in vivo, e protegendo a pele do foto- dano. 21 Tais benefícios podem sustentar o aumento progressivo da densidade dérmica obtida com o uso do suplemento, sendo ele de grande valia na recuperação da pele envelhecida.
O licopeno está diminuído na xerose cutânea, que é o maior sinal de desidratação da pele e o estádio inicial da forma- ção das ritides. 20,22,23 A vitamina C associada a ele sequestra os radicais livres e defende a pele dos danos causados pela exposi- ção às radiações. 24-26 A presença do licopeno no nutracêutico é capaz de melhorar a hidratação, fato constatado em nossos resul- tados e já sugerido por Costa et al. no estudo referido. 16
A ingestão oral de polifenóis previne alteração da barreira da epidérmica e melhora a proteção da pele contra o UVB; o extrato de semente de uva, presente no produto em teste, tem ajudado na melhora da hidratação cutânea, já que é elemento rico em polifenóis. 22 Nesses polifenóis encontramos altas con- centrações de flavanoides que, em estudos in vitro, mostram ati- vidade antioxidante maior do que as vitaminas E e C. 27 No pre- sente estudo, os resultados demonstrados pelas análises objetivas e subjetivas reforçam nossa inferência de como um produto à base de polifenóis tem a capacidade de melhorar o aspecto da pele envelhecida, restabelecendo hidratação mais intensa e gerando maior tolerância aos raios UVB. 22
A relevância e credibilidade do estudo se deram não só pelo longo tempo de uso do composto, mas também pela qua- lidade e confiabilidade da análise dos resultados, que foram devi- das à análise subjetiva do próprio voluntário e clínica do médi- co, e também foram subsidiadas pelo instrumental de alto padrão, com registro fotográfico digital e ultrassonografia dér- mica.
O presente estudo foi capaz de nos apresentar excelente alternativa de tratamento para a pele fotoenvelhecida, levando- nos à conclusão da confiabilidade de eficácia e segurança a longo prazo do uso de nutracêutico à base de proteína marinha, ace- rola concentrada e extratos de semente de uva e tomate para melhorar os aspectos da manifestação cutânea do fotoenvelheci- mento, documentada por registros fotográfico, ultrassonográfico e avaliação clínica e pessoal.
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