Natalia Cymrot Cymbalista1
Keywords: TOXINAS BOTULÍNICAS, FACE, TRATAMENTO
Hoje várias preparações de toxina botulínica tipo A estão disponíveis para uso, sob diferentes designações químicas: onabotulinumtoxinA (Botox®,Allergan, Inc.,Irvine, CA), abobotulinumtoxinA (Dysport ®, Ipsen Ltd.,Berkshire, UK), e incobotulinumtoxinA (Xeomin® Merz Pharma, Frankfurt). Existem alguns trabalhos na literatura, mostrando eficácia seme- lhante entre a incobotulinumtoxinA e a onabotulinumtoxinaA, na proporção de dose 1:1 e entre a incobotulinumtoxinaA e a abobotulinumtoxinA, na proporção de dose 1:3. 1-4 O presente estudo foi realizado com o objetivo de verificar a eficácia da incobotulinumtoxinA, no tratamento de rugas dinâmicas da face.
Trata-se de estudo prospectivo de curto prazo, monocên- trico, não randomizado, em que foram tratados 53 pacientes do sexo feminino e três do sexo masculino, com idades variando de 19 a 78 anos, com incobotulinumtoxinA (Xeomin® Merz Pharma, Frankfurt). Segundo o fabricante, um frasco contém 100 unidades DL50 de neurotoxina, sem proteínas complexan- tes, além de albumina humana e sacarose. O estudo foi condu- zido em clínica privada, de acordo com as regras de boas práti- cas clínicas. As regiões de aplicação e as doses (em unidades) aplicadas, por região, estão discriminadas na tabela 1. O armaze- namento ocorreu em temperatura ambiente (15-30o C) antes da reconstituição e, após a diluição, em refrigerador (2-8o C). O pro- duto foi utilizado até no máximo 24 horas após a reconstituição. A diluição de todos os frascos foi feita por médicos dermatolo- gistas experientes na técnica, com 1,07ml de cloreto de sódio a 0,9%, sem conservantes e estéril, por frasco (os 0,7ml exceden- tes de soro fisiológico serviram para compensar perdas de líqui- do na seringa). A injeção do soro fisiológico foi aplicada aleato- riamente, sem a preocupação de dirigir a agulha em direção à parede do frasco (em alguns casos isso ocorreu, em outros não). O vácuo estava presente em todos os frascos. A assepsia da pele dos pacientes e da borracha dos frascos foi feita com solução de digluconato de clorexidine 0,5%, e esses locais foram enxugados com gaze estéril antes da punctura. Os locais das puncturas nos pacientes não receberam massagens nem quaisquer substâncias após a aplicação da toxina. A avaliação da eficácia da toxina foi clínica, presencial e através de fotografias padronizadas, antes e 15 dias após o procedimento, de cada região tratada. Os pacien- tes foram reavaliados clinicamente após quatro meses.
Dos 56 pacientes, 18 não retornaram após a aplicação, ape- sar de ter sido solicitado retorno após 15 dias, e, portanto não temos dados para avaliar eficácia e grau de satisfação nesse grupo de pacientes. Dos 38 que retornaram para reavaliação 15 dias após a aplicação, 19 não apresentaram queixas (50%). Outros 19 pacientes (50%) queixaram-se de baixa eficácia, pouca duração ou nenhum efeito da toxina.
O paciente 1 recebeu 15 unidades de toxina, distribuídas na glabela, fronte e região periocular e queixou-se de duração curta do efeito da toxina (um mês).
Os pacientes 2, 6 (Figura 1, A, B e C) e 18 apresentaram efeito nulo da toxina.
Aos pacientes 6 e 18 foi reaplicada a toxina, em doses simi- lares às iniciais, novamente sem nenhum efeito. O paciente 2 recusou a repetição do tratamento.
O paciente 3 apresentou resposta insatisfatória na fronte, com a dose de 11 unidades. Já havia recebido, em aplicações anteriores, outro tipo de toxina botulínica (abobotuli - numtoxinaA) com resposta adequada, na proporção de dose de 1:3. Não quis repetir o tratamento nesse local; nas demais regiões em que lhe foi aplicada a incobotulinumtoxinA a res- posta foi satisfatória.
Os pacientes 4, 19 e 15 receberam 15, 15 e 24 unidades, respectivamente, apenas na glabela, necessitando de 8, 8 e 9 uni- dades como dose complementar.
Os pacientes 5, 9, 13 e 17, apesar de terem recebido 20,18,18 e 23 unidades, respectivamente, nos músculos orbicu- lares dos olhos, necessitaram de 6, 4, 6 e 6 unidades complemen- tares nesses pontos. A paciente 17 se manteve sem efeito, sendo posteriormente tratada com 36 unidades de abobotulinu - mtoxinaA, para obter o efeito completo (18 unidades por lado).
O paciente 7, apesar de ter utilizado 24 unidades na glabe- la e 15 na fronte, necessitou de complementação com 11 e 4 unidades, respectivamente.
Os pacientes 8 (Figuras 2 A, B e C) e 10 usaram 16 e 20 unidades na glabela, 18 e 12 nos orbiculares dos olhos e 11 e 8 na fronte, respectivamente, e necessitaram reaplicar 10 e 5, 8 e 4, 6 e 4 unidades nessas regiões. O paciente 10 não obteve respos- ta mesmo após a dose complementar, tornando-se necessária uma terceira aplicação, com mais 4, 4 e 3 unidades nessas regiões.
O paciente 11 recebeu na glabela, nos orbiculares dos olhos e na fronte, 30, 20 e 15 unidades, respectivamente, necessitando de mais 6 unidades complementares em cada região. Não obten- do efeito satisfatório mesmo assim, recebeu novo complemento de 8 unidades na glabela e 4 na fronte de outra marca de toxi- na, alcançando então resposta satisfatória.
O paciente 12 recebeu 19 unidades na glabela, 14 nos orbi- culares dos olhos, 11 na fronte e 2 nas bunny lines. Necessitou de mais 1 unidade nos orbiculares dos olhos, 5 na fronte e 1 nas bunny lines.
O paciente 14, recebeu 10 unidades na glabela e 8 na fron- te, mas precisou de mais 2 unidades na glabela e 4 na fronte. Neste último caso a dose foi baixa, mas tratava-se de paciente idosa, com musculatura atrófica e que já havia recebido igual dose anteriormente, com outra marca de toxina, sem necessida- de de complementação.
A paciente 16, apesar de 26 unidades iniciais na glabela, precisou de mais 7 de complementação. Na região malar, em que recebeu 6 unidades, divididas em 6 pontos de uma unida- de, aplicadas intradermicamente, para correção de rugas superfi- ciais, precisou da reaplicação de 1 unidade em um ponto.
Em alguns casos, o complemento de dose não foi realizado no dia do retorno inicial (após 15 dias da aplicação), e sim depois disso, em datas variáveis, a pedido dos pacientes (conforme pode ser identificado na (Quadro 1). Quatro meses depois da aplica- ção, todos os pacientes, incluindo os satisfeitos e os não satisfei- tos no primeiro retorno, relataram que o efeito da toxina durou apenas dois meses em todas as regiões em que foi aplicada.
Análise estatística
Foi realizada análise estatística com os dados dos 38 pacien-
tes que retornaram após a aplicação.
A fim de avaliar se as doses médias utilizadas, por local de aplicação, foram iguais nos grupos com resultados satisfatórios (GS) e com resultados não satisfatórios (GNS), foram realizados testes não paramétricos de Mann–Whitney. Não foi possível a utilização do teste t paramétrico, pois os grupos eram pequenos e não havia a suposição de distribuição normal dos valores. 5
Nível descritivo de um teste de hipótese é a probabilidade de se obter, à luz da hipótese alternativa, estimativas mais desfa- voráveis do que a fornecida pela amostra. 6 Todos os testes de hipótese foram realizados utilizando-se um nível de significân- cia de 5%, sendo também calculados seus respectivos níveis des- critivos (valor-P). Dessa forma só são rejeitadas as hipóteses cujos níveis descritivos apresentarem valores inferiores a 0,05.
Em primeiro lugar foram realizados testes de modo a com- provar que não houve diferença nos dois grupos quanto às variá- veis idade ou doses aplicadas. Realizados os testes, com nível de significância de 5%, não houve diferença entre as doses médias aplicadas nos dois grupos para a glabela (P = 0,6456), para o orbicular dos olhos (P = 0,0823), para a fronte (P = 0,3760). Para os demais locais o teste não foi realizado devido ao peque- no número de aplicações nos dois grupos. Também não houve diferença entre as idades médias dos pacientes dos dois grupos (P = 0,2607).
A tabela 1 apresenta algumas estatísticas descritivas para o número de unidades aplicadas por dose na primeira ocasião, cal- culadas por local e grupo, a saber: com resultado satisfatório (GS) e com resultado não satisfatório (GNS).
Foi então calculado intervalo com 95% de confiança para a proporção de pacientes que se mostraram satisfeitos no retor- no. Tal intervalo foi igual a [34,10%; 65,90%].
Foram também calculados os percentuais dos valores da segunda dose em relação à primeira dose e da dose total com plementar (2a + 3a dose) em relação à primeira dose, estas últi- mas ilustradas no gráfico 1.
Dos 19 pacientes que não ficaram satisfeitos, 4 (21,05 %) se recusaram a submeter-se a dosagens complementares. Foi aplicado o total de 30 doses complementares (2a dose) em diversos locais dos 15 pacientes. A aplicação média foi de 47,14% da dose inicial, com o mínimo de 7,14% e o máximo de 175%. O intervalo com 95% de confiança para a média da percentagem da 2a dose em relação à 1a foi de [34,93%, 59,35%] da dosagem inicial.
A quantidade total de primeiras doses aplicadas no grupo não satisfeito foi igual a 748 unidades, e a quantidade total de segundas doses aplicadas no grupo não satisfeito foi igual a 194 unidades, representando 25,94% do valor previamente aplicado. Registrou-se também que a quantidade de terceiras doses apli- cadas no grupo não satisfeito foi igual a 35 unidades, represen- tando mais de 4,68% do valor aplicado previamente.
Foram aplicadas nove terceiras dose em diversos locais de apenas três pacientes. Levando em conta a dosagem total com- plementar (2a + 3a dose), a aplicação média foi de 53,69% da dose inicial, com o mínimo de 7,14% e o máximo de 175%. O intervalo com 95% de confiança para a média da percentagem da dosagem total complementar em relação à 1a foi de [41,45%, 65,93%] da dosagem inicial.
Dos 56 pacientes tratados, 38 retornaram para ser reavalia- dos após a aplicação da toxina botulínica. Destes 38, 25 já haviam recebido aplicações anteriores com onabotulinu - mtoxinaA, na proporção de dose 1:1 ou com abobotulinu - mtoxinaA, na proporção de dose de 1:3. Com as outras toxinas, aplicadas anteriormente, a eficácia terapêutica se havia mostrado satisfatória, nesses pacientes. Dos 19 pacientes insatisfeitos com os resultados, 15 já haviam recebido uma das duas outras marcas de toxina botulínica tipo A, com os mesmos médicos dermato- logistas, nas proporções de doses citadas, com efeito e duração satisfatórios, sem necessidade de doses complementares. De outros três pacientes, não temos dados sobre aplicações anterio- res. Sobre apenas uma paciente temos a informação de que nunca havia utilizado previamente a toxina botulínica.
Nota-se que houve, em 50% dos casos dos pacientes que retornaram para reavaliação, ineficácia total ou parcial da toxina incobotulinumtoxinA.
Conforme demonstrado por análise estatística, o intervalo com 95% de confiança para a proporção de pacientes que se mostraram satisfeitos no retorno foi igual a [34,10%; 65,90%], demonstrando grau de insatisfação excessivamente elevado, não observado habitualmente na prática clínica, com o uso de outras marcas comerciais de toxina botulínica, utilizadas rotineiramen- te (onabotulinumtoxinaA na proporção de dose 1:1 e abobo - tulinu mtoxinaA na proporção de dose 1:3). Habitualmente, não há necessidade de complemento algum. A conservação, diluição (efetuada em 100% dos casos por três médicos dermatologistas) e aplicação da incobotulinumtoxinA seguiram os treinamentos práticos e teóricos ministrados pela empresa fabricante, na oca- sião do lançamento do produto no Brasil. Nesse treinamento, não foi dada ênfase à necessidade de diluição do produto com a agulha voltada para a parede do frasco, quando da injeção do soro fisiológico.
Quatro meses depois da aplicação, todos os pacientes, incluindo os satisfeitos e os não satisfeitos no retorno inicial, quin- ze dias após o procedimento, relataram que o efeito da toxina durou apenas dois meses em todas as regiões em que foi aplicada.
A empresa (Merz Pharma, Frankfurt) testou o lote utiliza- do e informou que estava em condições regulares.
A incobotulinumtoxinA é a forma mais purificada de toxi- na botulínica, sem proteínas complexantes. As proteínas comple- xantes, segundo o fabricante, não parecem afetar a difusão e a eficácia terapêutica da neurotoxina, e nem melhoram a estabili- dade do produto durante seu armazenamento. Podem ser res- ponsáveis, no entanto, pela formação de anticorpos neutraliza- dores da toxina botulínica tipo A, 7 que podem levar a conse- quente falha terapêutica.
Um estudo utilizando a incobotulinumtoxinA sugere que ela seja estável por três anos em temperatura ambiente, diferen- temente da onabotulinumtoxinaA e da abobotulinumtoxinaA, que necessitam ser armazenadas em refrigerador. 8 Além disso, Frevert verificou que a incobotulinumtoxinA é a toxina botulí- nica tipo A que contém a maior atividade específica de neuro- toxina, em comparação com a onabotulinumtoxinaA e a abbotulinumtoxinaA, sugerindo que contém apenas neurotoxi- na ativa, em contraste com as outras marcas, que contêm uma parcela de neurotoxina desnaturada ou inativa. 9
Em modelos animais e humanos, a incobotulinumtoxinA não foi relacionada ao desenvolvimento de anticorpos neutrali- zantes, mesmo após administração de altas doses com curtos intervalos entre elas. 10
Além disso, apesar de haver alguns relatos de casos na lite- ratura, de perda parcial ou total de eficácia da toxina botulínica pela presença de anticorpos neutralizantes específicos, essa é ocorrência extremamente rara, já tendo sido reportada com o uso de abobotulinumtoxinaA e onabotulinumtoxina A. 11-17 Portanto, no presente estudo, parece improvável que todos os pacientes que não obtiveram resposta adequada com o uso de incobotulinumtoxinA tivessem anticorpos secundários a aplica- ções anteriores de outras marcas de toxina (onabotulinu - mtoxinaA e abobotulinumtoxinA). Pressupõe-se que fatores de risco para o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes anti- toxina botulínica são: altas doses por aplicação, intervalos curtos entre as aplicações (inferiores a 12 semanas), número elevado de aplicações, características químicas inerentes à toxina utilizada e predisposição individual do paciente a desenvolver essa reação imunológica. 18,19 Os pacientes insatisfeitos foram tratados com doses médias, tendo recebido poucas aplicações anteriores, com intervalos usuais. No entanto, não foi avaliada, laboratorialmen- te, a presença de anticorpos neutralizantes.
Por outro lado, é possível que a proporção de doses demonstradas por alguns estudos, sendo da incobotuli - numtoxinA:onabotulinumtoxinaA na proporção de dose 1:120- 22 e da incobotulinumtoxinaA: abobotulinumtoxinaA na pro- porção de dose 1:32, esteja incorreta. Beylot, comparando incobotulinumtoxinA com onabotulinumtoxinA, verificou que a primeira tem eficácia um pouco menor, na mesma proporção de dose. 23 Em 2006, Hunt & Clarke, testaram três lotes diferen- tes e válidos da incobotulinumtoxinA, em um laboratório qua- lificado, com o mesmo método de ensaio que a empresa (Allergan, Inc.,Irvine, CA) usa para testar a potência de onabotulinumtoxinaA. Esse método é aprovado pelas agências regulatórias para quantificar a atividade biológica da onacobotulinumtoxinaA, para uso comercial. Foram feitos qua- tro testes separados, com seis diluições diferentes de incobotulinumtoxinA. Os resultados indicaram potência subs- tancialmente menor do que a indicada pela embalagem, que seria de 100U/frasco, em comparação com a potência de onabotulinumtoxinaA. A média de potência nos três lotes de incobotulinumtoxinA estudados foi de 69-78U/frasco no momento do início do estudo e 64-67U/frasco um ano depois. Duas explicações foram contempladas pelos autores: a primeira hipótese seria a de que são diferentes os métodos de determina- ção da potência das duas empresas fabricantes (Merz Pharma, Frankfurt e Allergan, Inc., Irvine, CA), afetando as medidas de atividade biológica. 24-25 A segunda hipótese seria de que a incobotulinumtoxinA perde a potência quando armazenada em temperatura ambiente, no decorrer do tempo, talvez por não ter as proteínas complexantes como proteção contra a degradação da neurotoxina, que fica mais exposta e com reduzida estabili- dade molecular. 26-28 É possível, também, que as duas marcas de toxina tenham igual potência, se a incobotulinumtoxinA for avaliada imediatamente após sua fabricação. Ocorre que na prá- tica, o produto não é utilizado nesse exato momento, e sim, após um tempo variável.
Em estudo que testou a eficácia da incobotulinumtoxinA no tratamento de desordens neurológicas (distonia, espasticida- de, sincinesias de reinervação, hipersalivação, hiper-hidrose), na proporção de dose 1:1 com onabotulinumtoxinaA em 263 pacientes, não foram encontradas diferenças quanto ao início do efeito, duração, eficácia ou efeitos colaterais, em doses de até 840 unidades, com seguimento durante três anos. 4 Para essas finali- dades, as doses são maiores do que as do uso cosmético da toxi- na botulínica. Talvez esse fato interfira em favor da incobotulinumtoxinA nos resultados.
Outra possibilidade para explicar tão elevado grau de insa- tisfação no presente estudo é a necessidade de alguma condição especial no armazenamento, diluição ou aplicação dessa nova toxina. Um estudo demonstrou que diluições de 2,5ml e 4ml de solução de cloreto de sódio, na preparação da toxina para o tra- tamento de rugas glabelares, não afetam seu resultado estético. Os pacientes responsivos ao tratamento demonstraram, duas semanas após a aplicação, 100% e 89,5% de taxa de melhora, res- pectivamente; após três meses, 84,2% e 64,7%; e após quatro meses 53,3% e 61,5%. Esses dados indicam leve inclinação no sentido de mais eficácia, com diluições menores, apesar de a conclusão do estudo ter apontado para a não diferença de eficá- cia entre as duas diluições. No presente estudo, a diluição foi de 1,07ml, o que nos leva a crer que a eficácia não deve ter sido baixa em função da diluição. 29
Na bula da incobotulinumtoxinA, está especificado que a diluição deve ser feita com o direcionamento da agulha para a parede do frasco e não para o fundo, no momento da injeção do soro fisiológico, sem que, no entanto, se explique o motivo para que assim seja. Trabalhos anteriores demonstram que para o uso da onabotulinumtoxinaA, não é necessário esse direcionamento específico da agulha e que a agitação contínua e vigorosa do frasco a ponto de formar bolhas e armazenamento por até seis semanas após reconstituição não alteram a eficácia da toxina. 30-32 Por que motivo então existe essa orientação de direcionamento da agulha no sentido da parede do frasco? Seria essa toxina mais frágil por não possuir proteínas complexantes? Essa é dúvida ainda não bem esclarecida pelo fabricante.
Diante desses resultados, tornam-se necessários mais estu- dos que estabeleçam as corretas proporções de doses, condições diversas de armazenamento, diluição ou aplicação, e que, de pre- ferência, sejam conduzidos por investigadores independentes, não ligados a quaisquer fabricantes de toxina botulínica.
Conclui-se que, apesar de haver alguns trabalhos já realiza- dos com a incobotulinumtoxinA, mostrando eficácia igual à de outras marcas de toxina botulínica, neste estudo, isso não se reproduziu em termos de duração do efeito e eficácia no blo- queio da contração muscular.
Fica, portanto, a dúvida: comparada a outras marcas de toxina botulínica, a toxina requer algum cuidado especial no manuseio ou realmente promove efeitos menos evidentes? Neste caso, é provável que a taxa de equivalência entre a incobotulinumtoxinA e a onabotulinumtoxinaA Botox®, seja superior a 1:1.
1 . Noninferiority of incobotulinumtoxin A, free from complexing proteins, compared with another botulinum toxin type A in the treatment of glabellar frown lines. Dermatol Surg. 2010;36 (Suppl 4): 2146-54.
2 . Treatment of crow''s feet with two different botulinum toxin type: A preparations in split-face technique. Hautarzt. 2011; 62(5): 375-9.
3 . Comparing Botox and Xeomin for axillar hyperhidrosis. J Neural Transm. 2010;117(3):317-9.
4 . Routine use of Xeomin in patients previously treated with Botox: long term results. Eur J Neurol. 2009;16(Suppl 2):2-5.
5 . Estatística não-paramétrica para ciências do comportamento. Métodos de Pesquisa. 2 ed. Porto Alegre: Bookman, 2008.
6 . Noções de Probabilidade e Estatística. 7 ed. São Paulo: Edusp, 2010.
7 . Complexing proteins in botulinum toxin type A drugs: a help or a hindrance? Biologics. 2010; 4:325-32.
8 . Xeomin is free from complexing proteins. Toxicon. 2009;54(5):697-701
9 . Content of botulinum neurotoxin in Botox®/ Vistabel ®, Dysport®/ Azzalure ®, and Xeomin ®/ Bocouture .®. Drugs RD. 2010;10(2):67-73.
10 . Botulinum neurotoxin type A free of complexing proteins (Xeomin®) in focal dystonia. Drugs. 2007a;67(5):669-83.
11 . Antibody – Induced Failure of Botulinum Toxin A Therapy in Cosmetic Indications. Dermatol Surg 2010:36(Suppl 4): 2182-7.
12 . Immunologic resistance after repeated botulinum toxin type A injections for facial rhytides. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2006;22(3):239-40.
13 . Antibody-induced failure of botulinum toxin type A therapy in a patient with masseteric hypertrophy. Dermatol Surg. 2007;33 (suppl 2):S105-10.
14 . New formation of BOTOX®: complete antibody-induced therapy failure in hemifacial spasm. J Neurol. 2004;25(1):360.
15 . New Formulation of BOTOX®: complete antibody –induced therapy, failure in cervical in hemifacial spasm. J Neurol. 2004;251(3):360.
16 . Complete secondary botulinum toxin therapy failure in blepharospasm. J neurol 2000;247(10): 809-10.
17 . Clinical features of secondary failure of botulinum toxin therapy. Eur Neurol 2002;48(1):26-9.
18 . Botulinum toxin therapy:risk factors for therapy failure. Mov Disord. 2000;15 (suppl 2): 51.
19 . Pharmacology of therapeutic botulinum toxin preparations. Disabil Rehabil. 2007;29(23):1761-8.
20 . Comparison of two botulinum toxin type A preparations for treating crow''s feet: A split-face, double-blind, proof-of-concept study. Dermatol Surg. 2010;36 (Suppl 4):2155-60.
21 . . Efficacy and safety of a new botulinum toxin type Afree of complexing proteins in the treatment of blepharospasm. J Neural transm. 2006;113(3):303-12.
22 . A new botulinum toxin type A free of complexing proteins for treatment of cervical dystonia. Neurology. 2005;64(11):1949-51.
23 . Different botulinum toxins and their specifications. Ann Dermatol Venereol. 2009;136( Suppl 4):S77-85.
24 . Therapeutic botulinum type A toxin: factors affecting potency. Toxicon. 1996;34(9):975-85.
25 . Significance of the LD50-test for the toxicological evaluation of chemical substances. Arch Toxicol. 1981;47(2):77-99
26 . Potency evaluation of a formulated drug product containing 150-kd botulinum neurotoxin type A. Clin Neuropharmacol. 2009;32(1):28-31.
27 . Biophysical characterization of the stability of the 150-kilodalton botulinum toxin, the nontoxic component, and the 900-kilodalton botulinum toxin complex species. Infect Immun. 1998;66(6):2420-5.
28 . Hemagglutinin binding mediated protection of botulinum neurotoxin from proteolysis. J Nat Toxins; 1998;7(3):239-53.
29 . Does dilution have an impact on cosmetic results with BoNT/A? Complex-protein- free BoNT/A for treatment of glabella lines. Hautarzt. 2009;60(10):815-20.
30 . Botulinum toxin A: Is it really that fragile molecule?. Dermatol Surg. 2010;36(Suppl 4):2106-10.
31 . Foam during reconstitution does not affect the potency of botulinum toxin type A. Dermatol Surg. 2003;29(5):530-2.
32 . Botox (OnabotulinumtoxinA): shaken, not stirred. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2008;24:10-2.
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