Avaliação da melhoria na qualidade de vida de portadoras de melasma após uso de combinação botânica à base de Bellis perennis, Glycyrrhiza glabra e Phyllanthus emblica comparado ao da hidroquinona, medido pelo MELASQoL

Data de recebimento: 01/08/2011
Data de aprovação: 22/08/2011

Trabalho realizado no KOLderma Instituto de
Pesquisa Clínica Ltda. – Campinas (SP), Brasil.

Conflitos de interesse: Nenhum
Suporte financeiro: Este estudo foi patrocina-
do por Laboratórios Stiefel Ltda.,
Guarulhos/SP, Brasil, que se responsabilizou
por todos os custos

Abstract

Introdução: Melasma é hipermelanose comum que afeta principalmente mulheres e gera impacto negativo na qualidade de vida. É doença crônica, recorrente, e diversos tratamentos já foram propostos.
Objetivo: Avaliação da qualidade de vida de mulheres com melasma antes e após o trata- mento,com extratos vegetais ou hidroquinona.,br> Métodos: Trata-se de estudo clínico, fase IV, comparativo, prospectivo, randomizado, mono- cego, monocêntrico, realizado em instituto de pesquisa clínica. Foram randomizadas em dois grupos 56 mulheres, com melasma epidérmico ou misto, entre 18 e 60 anos, fototipos I a IV. Utilizou-se o MELASQoL como instrumento para avaliar a qualidade de vida dos pacientes com melasma, antes e após o uso da associação dos extratos botânicos de Bellis perennis, Glycyrrhiza glabra e Phyllanthus emblica, aplicada duas vezes ao dia (grupo A), em compara- ção com o da hidroquinona 2% aplicada à noite (grupo B). O MASI foi o padrão de eficácia clínica utilizado.
Resultados: Das variáveis do MELASQoL, aparência, frustração, constrangimento e sentir-se menos atraente apresentaram maior impacto negativo na qualidade de vida no início do estu- do. Após 60 dias de uso do produto houve melhora em todos os aspectos do MELASQoL, em ambos os grupos, sem diferenças estatísticas entre eles.
Conclusão: O uso da associação dos extratos botânicos de Bellis perennis, Glycyrrhiza gla- bra e Phyllanthus emblica melhora a autoestima dos pacientes com melasma tanto quanto o da hidroquinona 2%.

Keywords: MELASMA, QUALIDADE DE VIDA, PHYLLANTHUS EMBLICA

INTRODUÇÃO

Melasma é hipermelanose comum, caracterizada por máculas hipercrômicas, acastanhadas, principalmente na face, mas pode atingir também os membros superiores, porém não acomete as membranas mucosas. 1-10 Distribui-se de três formas na face: centrofacial, padrão mais frequente, atingindo regiões malares, fronte, supralabial, nasal e mento; malar, segundo padrão mais frequente, afetando as regiões zigomáticas; e mandibular, que acomete regiões masseterianas e infrabucal. 2,3,10

Seu nome deriva do grego melas que significa negro. 2,3 Acomete geralmente mulheres em idade fértil, com fototipos intermediários (pele castanha a parda), de origem hispânica ou oriental, habitantes de regiões tropicais, sendo mais frequente entre latinos, porém de rara ocorrência em homens. 1-3,5,6,8,11 A exata prevalência do melasma ainda não é conhecida. 2

Apesar de não haver pleno esclarecimento de sua etiopa- togenia, 1,2,4 diversos fatores contribuintes já foram determinados para essa doença: radiação solar, predisposição genética, gravidez, estrógenos e progestógenos, doenças endocrinológicas, cosméti- cos e drogas fototóxicas. 1-5,8-14 Com exame utilizando a lâmpada de Wood é possível classificar o melasma em epidérmico, dérmi- co, misto e indeterminado. 3 O epidérmico é o tipo mais comum e responde melhor ao tratamento. A melanina se encontra na epiderme, e com lâmpada de Wood a pigmentação se intensifi- ca. O tipo dérmico não se intensifica sob essa luz, e no misto algumas áreas se intensificam, outras não. Esse exame fica preju- dicado em tons bem escuros de pele, sendo o melasma classifi- cado como indeterminado. 3,10 O melasma dérmico é mais resis- tente ao tratamento, pois depende da eliminação da melanina pelos macrófagos. 3 O melasma também pode ser classificado como transitório e persistente. Quando o estímulo hormonal é interrompido por um ano e o melasma desaparece, classifica-se como transitório; se não desaparecer, o tipo é persistente, tendo- se como fator causal a radiação solar, entre outros. 3

Doença crônica e recorrente, 2,6-8,15 há diversos agentes tópicos despigmentantes para seu tratamento. 16 Além disso, exis- tem opções terapêuticas, como: microdermabrasão, peelings quí- micos, luz intensa pulsada e lasers. 1 A fotoproteção solar é essen- cial para o tratamento. 2,17 Protetores solares contendo bloquea- dores físicos como dióxido de titânio e óxido de zinco determi- nam maior proteção, sendo portanto preferíveis em relação aos protetores químicos. 12 Droga despigmentante mais utilizada, 5,9,17 a hidroquinona inibe a tirosinase, reduzindo a conversão de Dopa em melanina; além disso, é possível que haja inibição da síntese de DNA e RNA, bem como destruição de melanócitos e melanossomos. 3,18 A associação de hidroquinona e tretinoína e corticóide, como na fórmula de Kligman, aumenta sua eficá- cia. 5,8 Seus efeitos colaterais incluem irritação, eritema, milium colóide, ocronose, hiperpigmentação pós-inflamatória, dermati- te de contato irritante e alérgica, discromia ungueal, despigmen- tação tipo confete entre outros. 3,5,17 Esses efeitos indesejados, somados à necessidade de tratamentos eficazes, fazem com que haja grande demanda de novos produtos clareadores.

Os extratos botânicos emblica, licorice e belides possuem propriedades clareadoras. A emblica possui efeito antioxidante e aumenta a produção de colágeno. 19 O licorice inibe a tirosina- se, enzima importante para formação de melanina, e também possui ação anti-inflamatória. 3,20 Belides atua nas etapas da for- mação de melanina. 18 Esses extratos utilizados em associação podem ser alternativa para o tratamento do melasma. 18

Por acometer principalmente a face, o que o torna facil- mente visível, o melasma incomoda o paciente. Nesse contexto, gera impacto negativo na qualidade de vida das pessoas por ele acometidas, afetando de forma negativa seu bem-estar psicoló- gico e emocional, o que com frequência leva o paciente a pro- curar o dermatologista. 2,5,8,21,22 Lesões faciais geram insatisfação, baixa auto-estima, privação do convívio social e menor produ- tividade no trabalho ou escola. 2,7

Frente a essa situação, surgiu a necessidade de se desen- volver questionário padronizado e validado que avaliasse a qua- lidade de vida desses pacientes. O MELASQoL (Melasma Quality of Life Scale) é instrumento capaz de fazer essa avaliação, abrangendo três áreas: vida social, recreação/lazer e bem-estar emocional, as mais afetadas pela dermatose. 1,2,7,22,23

A utilização do questionário em países que não têm o inglês como idioma oficial necessita de correta tradução e adap- tação cultural; no Brasil, foi traduzido para o Português em 2006 (MELASQoL-BP), seguindo as normas da Organização Mundial de Saúde. 6-8

O objetivo deste estudo é avaliar a qualidade de vida de mulheres com melasma antes e após o tratamento, utilizando produtos contendo extratos vegetais ou hidroquinona.

MÉTODOS

Trata-se de estudo clínico de interesse do investigador, fase IV, comparativo, prospectivo, randomizado, monocego (ape- nas o investigador não sabia o nome do produto em estudo), monocêntrico, aprovado por Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos. Foram selecionadas 56 mulheres, que concor- daram em participar do estudo e com a publicação de suas foto- grafias para fins científicos, através da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foram incluídas mulheres com idades entre 18 e 60 anos, fototipo I a IV, portadoras de melasma epidérmico ou misto. Elas fizeram wash-out de 60 dias com uso exclusivo de fotoprotetor FPS35, reaplicado a cada duas horas. Foram excluídas gestantes ou lactantes; portadoras de dermatoses ativas na área a ser tratada; que tiveram reação adver- sa prévia aos agentes das fórmulas; que utilizaram, nos 30 dias anteriores ao wash-out, produtos à base de vitamina C, ácido aze- laico, ácido kójico, ácido fítico, ácido glicólico, anti-inflamató- rios e derivados retinoides.

A randomização foi feita alocando as voluntárias no Grupo A, com uso duas vezes ao dia de creme à base de com- plexo despigmentante emblica, licorice e belides 7% (Clariderm Clear ®, Laboratórios Stiefel Ltda – Guarulhos, SP, Brasil), ou no Grupo B, com uso noturno de creme de hidroquinona 2% (Clariderm® creme, Laboratórios Stiefel Ltda – Guarulhos, SP, Brasil). O modo de uso seguia o padrão habitual dos produtos. Ambos os grupos utilizaram o produto por 60 dias consecutivos, juntamente com o fotoprotetor (SpectraBAN T® FPS35, Laboratórios Stiefel Ltda. – Guarulhos, SP, Brasil).

No estudo ocorreram cinco visitas quinzenais de acom- panhamento, tendo na inicial (D0) o produto sido dispensado à voluntária. Avaliações clínicas em relação ao aspecto do melas- ma foram feitas pelo médico e pelas voluntárias nas visitas de acompanhamento, sendo possíveis as seguintes opções: piorou, estável, melhorou e melhorou muito. Além disso, foram feitas fotografias de face, nas incidências frontal, direita e esquerda, no início, meio e final do tratamento, utilizando aparelho de ima- gem digital (Visia®, Canfield Imaging System – Fairfield, EUA).

Para avaliar o impacto na qualidade de vida das acometi- das, em todas as visitas foi aplicado o questionário MELASQoL, que consiste de 10 questões abordando diversos aspectos: apa- rência da pele, frustração, constrangimento, depressão, relaciona- mento com outras pessoas, desejo de estar com outras pessoas, sentir-se atraente, sentir-se menos importante e alteração do senso de liberdade, como está demonstrado na quadro 1. A pon- tuação final do MELASQoL pode variar entre 7 e 70, sendo que os valores mais altos indicam maior o grau de insatisfação pes- soal com relação aos pontos analisados.

RESULTADOS

Das 56 voluntárias, 50 (grupo A: 23; grupo B: 26) con- cluíram o estudo; seis foram excluídas por motivos pessoais. Estabeleceram-se nível de significância de 0,05% e intervalo de confiança de 95%. Foram utilizados os testes não paramétricos de Friedman e Wilcoxon, McNemar e teste de igualdade de duas proporções devido ao fato de as variáveis não possuírem distribuição-padrão normal, segundo o teste de Anderson- Darling.

Em geral, a maioria dos aspectos do questionário MELASQoL apresentou melhora significativa em 15 dias de uso do produto, para ambos os grupos, sendo: 1) Grupo A: frustra- ção, com melhora significativa de 26,5% em 30 dias de uso (p- valor = 0,014), e senso de liberdade, com melhora significativa de 46,6% em 45 dias (p-valor = 0,006); 2) Grupo B: demons- tração de afeto, com melhora significante de 42% em 30 dias de uso do produto (p-valor = 0,002), sentir-se menos importante, com melhora de 34,6% em 30 dias (p-valor = 0,011), e senso de liberdade com melhora de 41,7% em 45 dias (p-valor = 0,016).

As notas apresentadas em cada visita, em relação a cada variável, estão detalhadas nas gráficos 1 e 2. Ao final do estudo houve melhora média de 63,64% no Grupo A e de 60,77% no Grupo B, incluindo todos os parâmetros avaliados pelo MELASQoL, sem diferença estatística entre eles.

DISCUSSÃO

O melasma vem sendo continuadamente estudado, uma vez que diversos fatores estão presentes em sua etiopatogenia. A radiação solar é um dos mais importantes para seu desenvolvi- mento e exacerbação. 3

Após repetidas exposições à radiação ultravioleta ocorre aumento do número de melanossomos e melanócitos ativos. 2 Os melanossomos são organelas presentes dentro dos melanócitos, onde acontecem a síntese e o armazenamento de melanina. 2 A tirosina é o aminoácido sobre o qual a enzima tirosinase atua para ocorrer a formação de melanina. 2 Os melanócitos possuem prolongamentos dendríticos por meio dos quais os melanosso- mos são injetados nos ceratinócitos, distribuindo-os no citoplas- ma acima do núcleo celular. 2

A genética, como fator etiopatogênico, é vista na recor- rência familiar, nos descendentes hispânicos e asiáticos. 2,3 O mecanismo de ação do estrogênio, por sua vez, deve ser devido à presença de receptores de estrógeno nos melanócitos que esti- mulam a produção de melanina. 3 A expressão do a-MHS (mela- nocortina) e MC1-R (receptor de melanocortina) nos melanó- citos, envolvidos na fisiopatogenia do melasma, 2 é aumentada pelo ß-estradiol. 2

O melasma é dermatose frequente, e estudos mostram que o paciente acometido por ele sente-se aborrecido, menos atraente e utiliza cosméticos para cobrir as manchas. Devido à aparência da pele, as atividades sociais e de lazer são prejudica- das. 8,21 O paciente acredita que as pessoas focalizam sua pele, em vez de prestar atenção no que ele está dizendo. 21

Assim, é possível afirmar que o melasma é dermatose que gera grande impacto na qualidade de vida desses pacientes. 5 O questionário MELASQoL vem sendo cada vez mais utilizado para avaliar esse impacto. 6,8 É importante que o instrumento seja adaptado quanto à cultura e linguagem da população analisada. A versão brasileira do MELASQoL foi validada, permitindo que a identidade cultural fosse preservada ao utilizá-lo nas práticas clínica e de pesquisa. 8

Diversos trabalhos foram feitos utilizando esse questioná- rio. Em 2006, Cestari et al. realizaram estudo validando o MELASQoL-BP. Nele, a nota média do MELASQoL pré-trata- mento com dose fixa de tripla combinação contendo hidroqui- nona 4%, tretinoína 0,05% e fluocinolone acetonide 0,01% foi 44,4 com desvio-padrão de + 14,9; pós-tratamento, a nota média foi de 24,3 com desvio-padrão de + 15,5. As notas antes e pós-tratamento foram comparadas mostrando significante redução do MELASQoL, com p<0,001. Nos quesitos ''''''''incomo- dado na maior parte do tempo'''''''' ou ''''''''todo o tempo'''''''', destaque foi feito quanto à aparência da pele antes e após o tratamento (redu- zindo de 69,8% para 10,1%,), frustração (de 59,7% para 12,2%), constrangimento (de 56% para 9,3%) e influência no relaciona- mento com outras pessoas (de 35,3% para 5,8%). 8

Outro estudo, publicado em 2008 por Scherdin et al., relatou que após oito semanas de tratamento para melasma, o MELASQoL passou de 28,3 para 19,4 (p<0,001), sendo os aspectos que mais melhoraram: aparência da pele, frustração e depressão devido a condição da pele. 5 Freitag, em 2008, publi- cou estudo seccional que avaliou o efeito do melasma na quali- dade de vida de 84 mulheres brasileiras. O valor médio do MELASQoL-BP foi 37,5 com desvio-padrão +15,2, tendo sido os apectos mais afetados os relacionados com o bem-estar emo- cional (aparência, frustração, constrangimento e não sentir-se atraente). 6

Neste estudo o aspectos do MELASQoL com piores notas de início foram aparência, frustração, constrangimento e sentir-se menos atraente, de acordo com os estudos menciona- dos. Analisando os resultados obtidos neste estudo, pode-se dizer que houve melhora em todos os aspectos do MELASQoL, tanto para o grupo A (extratos botânicos de Bellis perennis, Glycyrrhiza glabra e Phyllanthus emblica) quanto para o grupo B (hidroquino- na 2%), sem diferenças estatísticas entre eles.

A hidroquinona é agente fenólico estruturalmente simi- lar aos precursores da melanina que, além de atuar na degrada- ção dos melanossomos, também age nos melanócitos, podendo causar sua necrose. 3 Após período de cinco a sete semanas de uso de hidroquinona, a despigmentação é notável, devendo o trata- mento ter duração de pelo menos três meses. 3 A hidroquinona é agente irritante primário sendo que eritema e descamação podem aparecer antes da despigmentação; esses efeitos são pro- porcionais à concentração utilizada. 24

O extrato botânico belides é retirado das flores de Bellis perennis. Esse extrato inibe a endotelina-1. Outra função desse ativo é diminuir a produção de eumelanina por reduzir a liga- ção do a-MHS a seus receptores. Quanto à melanina já forma- da, belides possui efeito clareador ao diminuir a transferência dos melanossomos dos melanócitos para as células da epiderme. 18 O licorice, por sua vez, é retirado da planta alcaçuz, chamada Glycyrhiza glabra. 3 Seu componente glabridina possui a proprie- dade de inibir a tirosinase sem alterar a síntese de DNA. 3,20,25 As saponinas e os flavanoides são os princípios ativos presentes de maior ação anti-inflamatória. A liquiritina, também presente, tem ação de dispersar a melanina, levando à despigmentação. 18 A eficácia dessa substância pode ser alternativa à hidroquinona. 26 Além desses extratos tem-se a emblica, ativo extraído da fruta Phyllanthus emblica, cuja ação antioxidante inibe moderadamen- te a peroxidase e fortemente a reação do ferro com o peróxido. Além disso, leva ao clareamento da pele ao inibir a tirosinase. 18,19

Recentemente foram demonstrados os benefícios clíni- cos despigmentantes do uso de extratos botânicos de Bellis peren- nis, Glycyrrhiza glabra e Phyllanthus emblica, em comparação ao da hidroquinona 2%, em paciente portadoras de melasma. 18 Neste trabalho, houve melhora clínica significante e estatisticamente semelhante para ambos os grupos (Figuras 1 e 2) (Gráficos 1 e 2), detectado através do uso da escala MASI após 60 dias de uso dos produtos. 18 Obteve-se que o escore médio da escala MASI (que vai de 0 até 48) para o grupo que usou os extratos botâni- cos foi 10,9 (antes do tratamento) e 5,7 (após o tratamento), ou seja, 47,2% de melhora; para o grupo usuário de hidroquinona, era de 10,2, passando a 4,4 após o tratamento (57,3% de melho- ra); sem diferença estatística entre os grupos (p-valor > 0,05). 18 A média do MASI varia de 10 a 13 na maioria dos estudos publicados. 6

CONCLUSÃO

Frente a esses dados, nota-se a importância de se valori- zar a qualidade de vida dos portadores de melasma e de não considerar essa afecção problema apenas estético. Muitos pacien- tes deixam de se tratar, por ser doença benigna, enquanto seu bem-estar psicológico e emocional está sendo afetado. O médi- co deve pesar os benefícios que o tratamento proporcionará para a vida do paciente, bem como escolher a melhor opção terapêu- tica para cada caso. Nesse contexto, a busca de tratamentos efi- cazes e alternativos à hidroquinona deve ser considerada e incentivada. O uso de extratos botânicos de Bellis perennis, Glycyrrhiza glabra e Phyllanthus emblica, além de conferir capaci- dade despigmentante na abordagem ao melasma, melhora a qua- lidade de vida dos portadores de tal dermatose.

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