Hiperpigmentação periorbital

Data de recebimento: 17/07/2011
Data de aprovação: 08/09/2011

Trabalho realizado na Universidade Federal
de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCS-
PA) – Porto Alegre (RS), Brasil.

Conflitos de Interesses: Nenhum
Suporte Financeiro: Nenhum

Abstract

A hipercromia cutânea periorbital ou "olheira" é queixa comum nos consultórios de dermatologia por interferir na autoestima dos pacientes. Os olhos são o centro das atenções na comunicação, e a "olheira" dificilmente passa despercebida, proporcionando à face aspecto de cansaço, causando importante impacto na qualidade de vida. Há poucas publicações na literatura sobre hiperpigmentação periorbital e, embora as opções de tratamento sejam muito vastas, a maioria carece de embasamento científico que comprove sua eficácia e duração. Este artigo aborda a anatomia da região palpebral, a epidemiologia, a etiopatogenia e os tratamentos propostos na literatura para a hipercromia periorbital.

Keywords: HIPERPIGMENTAÇÃO, PÁLPEBRAS, PIGMENTAÇÃO DA PELE, PRODUTOS PARA ÁREAS DOS OLHOS

INTRODUÇÃO

A hiperpigmentação periorbital, hiperpigmentação peri- palpebral, "dark eyelids", "dark eye circles", "dark circles" ou, simplesmente, "olheira", embora seja mera diferença de cor entre a pele palpebral e o restante da pele facial, pode provocar importante impacto na qualidade de vida, proporcionando à face de quem a possui aspecto de cansaço e envelhecimento. 1,-4

Sua prevalência é maior em indivíduos de pele, cabelos e olhos mais escuros. Acomete indivíduos de qualquer idade, inde- pendente do sexo, mas é evidente a maior queixa por parte das mulheres, principalmente das mais idosas. Existem poucos estu- dos a respeito da etiologia dessa alteração, mas sabe-se que as olheiras com componente vascular têm padrão de herança fami- liar autossômica dominante. 2,3

A hiperpigmentação periorbital parece apresentar causa multifatorial, envolvendo fatores intrínsecos, determinados pela genética do indivíduo, e fatores extrínsecos, tais como exposição solar, tabagismo, etilismo e privação de sono. Entretanto, desta- ca-se em sua etiopatogenia a presença de pigmento melânico e pigmento hemossiderótico nos locais acometidos. 2-4

A hiperpigmentação melânica é mais frequente em pessoas adultas e morenas, consequente à exposição solar excessiva e cumulativa, que aumenta a produção de melanina, diminui a espessura da pele e amplia a dilatação dos vasos. 2,4,5

A vascularização intensa ocorre principalmente em pessoas de grupos étnicos que apresentem essa tendência, como os des- cendentes de árabes, turcos, hindus e ibéricos. Nesse caso sua manifestação é mais precoce, muitas vezes ainda na infância. Nesses indivíduos não há mudança na cor da pele, mas sim escu- recimento da pálpebra devido à visualização dos vasos dilatados, por transparência. 2 Nesse caso é comum o agravamento do pro- blema quando os vasos da pálpebra inferior se encontram mais dilatados (cansaço, insônia, respiração oral, choro) e determinam extravasamento sanguíneo dérmico. Há liberação de íons férri- cos localmente, acarretando a formação de radicais livres que estimulam os melanócitos, gerando pigmentação melânica asso- ciada. 2, 4-6

Outras causas citadas para o aparecimento das olheiras são a hiperpigmentação pós-inflamatória secundária à dermatite atópica e de contato, privação de sono, respiração bucal, etilismo, tabagismo, uso de medicamentos (anticoncepcionais, quimio - terápicos, antipsicóticos e alguns colírios), presença de flacidez palpebral (envelhecimento) e de doenças que cursam com retenção hídrica e edema palpebral (tireoidopatias, nefropatias, cardiopatias e pneumopatias), que ocasionam piora do aspecto inestético da olheira. 2-4,7

Diferentes tratamentos têm sido propostos para a hipercromia periorbital, mas existem poucos estudos sobre sua eficácia a longo prazo. As principais abordagens terapêuticas são: aplicação tópica de produtos despigmentantes, peelings químicos, dermabrasão, crioci- rurgia, preenchimentos com ácido hialurônico, luz intensa pulsa- da; lasers de CO2, argônio, ruby e excimer. 2-4, 6, 8-12

ANATOMIA PALPEBRAL

As pálpebras são pregas tegumentares que participam da estética e da expressão facial, porém sua principal função está relacionada à proteção dos globos oculares através das ações de filtragem sensorial realizadas pelos cílios palpebrais, através da secreção de suas glândulas de Meibonio e das glândulas lacri- mais. Assim evitam o ressecamento da córnea, funcionando o movimento de fechamento dos olhos como método de barrei- ra a traumas externos. 13-17

A pálpebra superior estende-se superiormente até a sobrancelha, que a separa da fronte. A pálpebra inferior se esten- de abaixo da borda inferior da órbita, sendo delimitada pela região geniana. 15

A fenda palpebral mede entre nove e 10mm no adulto e é determinada pela interação dos músculos que abrem e dos que fecham as pálpebras. A abertura da pálpebra é feita pelo eleva- dor palpebral auxiliado por dois músculos acessórios, o múscu- lo de Muller e o músculo frontal. 18 Com o avançar da idade, nota-se diminuição no tamanho vertical da fenda palpebral devido ao abaixamento da pálpebra superior 14 decorrente do processo de diminuição da ação da aponeurose do músculo levantador da pálpebra superior. 15 A pele fica mais flácida, menos elástica e com maior propensão ao enrugamento.16. O músculo orbicular, o tarso, o septo orbital e a mucosa conjun- tival também se alteram nos idosos. Além disso, a gravidade e a expressão facial exercem influência sobre a deformação mecâ- nica das estruturas. 17

Estudo de coorte com 320 pacientes, com idade entre dez e 89 anos, nos quais se realizou avaliação frontal e lateral das pál- pebras, mostrou que existe diminuição da fenda palpebral com o aumento da idade. 19

PELE E TECIDO SUBCUTÂNEO DA REGIÃO PALPEBRAL

A pele palpebral é a mais fina do corpo (<1mm). Sua epi- derme é constituída de epitélio estratificado e apresenta espes- sura muito delgada, de 0,4mm, quando comparada, por exem- plo, à da região palmoplantar, com espessura de aproximada- mente 1,6mm. 13

A porção nasal da pele palpebral tem pelos mais finos e maior quantidade de glândulas sebáceas do que a porção tem- poral, fazendo com que essa pele seja macia e oleosa. A transição entre a pele fina das pálpebras e o restante da pele facial é clini- camente evidente. 13

A derme é composta por tecido conjuntivo frouxo, sendo extremamente delgada na pele dessa região. Está ausente na pele pré-tarsal, nos ligamentos medial e lateral da pálpebra, onde a pele adere ao tecido subjacente fibroso. A pele delgada, associa- da à escassez de tecido gorduroso, confere a essa região translus- cência característica; consequentemente, o acúmulo de melani- na e/ou a dilatação dos vasos nessa região é facilmente obser- vado por transparência como hiperpigmentação homogênea bilateral. 2,4,5,13

VASCULARIZAÇÃO VENOSA E LINFÁTICA DA REGIÃO

PALPEBRAL

A irrigação arterial das pálpebras vem de muitos vasos: arté- rias supratroclear, supraorbital, lacrimal e dorsal do nariz, prove- nientes da artéria facial; artéria angular proveniente da artéria facial; artéria facial transversa, proveniente da artéria temporal superficial e ramos da própria artéria temporal superficial 20 (Figura 1).

A drenagem venosa segue padrão externo através de veias associadas às várias artérias e padrão interno que penetra a órbi- ta através de conexões com as veias oftálmicas 20 (Figura 2). A drenagem linfática ocorre, principalmente para os linfo- nodos parotídeos, com alguma drenagem do ângulo medial do olho para vasos linfáticos associados às artérias angular e facial, em direção aos linfonodos submandibulares. 20

COR DA PELE DA REGIÃO PALPEBRAL

A cor da pele palpebral é determinada pela conjugação de vários fatores, alguns de ordem genético-racial, como a quanti- dade do pigmento melanina, outros de ordem individual, regio- nal e mesmo sexual, como a espessura dos seus vários compo- nentes e, ainda, conteúdo sanguíneo de seus vasos. 2,4,5,21

ETIOPATOGENIA DAS OLHEIRAS

Existem dois tipos de olheiras: as de etiologia predominan- temente vascular e as de etiologia predominantemente melâni- ca. A maioria, porém, possui componente misto causadao pela associação dos pigmentos melanina e hemossiderina. 2-4

As olheiras de etiologia predominantemente vascular têm padrão de herança familiar autossômica dominante. 2-4 Costumam aparecer mais precocemente, ainda na infância ou na adolescência. São mais comuns em pessoas de grupos étnicos como árabes, turcos, hindus, ibéricos. 2 O diagnóstico dessa modalidade de olheiras é feito tracionando-se a pálpebra infe- rior para melhor visualização por transparência dos vasos sob a pele2 (Figura 3).

As olheiras de etiologia predominantemente melânica ocor- rem mais em pacientes com fototipos mais elevados (Figura 4), podendo, entretanto, manifestar-se em pacientes com fototipos mais baixos, geralmente mais idosos, como consequência de exposição solar excessiva e cumulativa. 2,22-24

O envelhecimento cutâneo fisiológico que leva à frouxidão e à flacidez palpebral piora o aspecto inestético das olheiras. Além disso, a exposição solar excessiva, causando aumento da pigmen- tação, diminuição da espessura da pele e vasodilatação local, pode ser significativo fator etiológico para as olheiras. 2,7,14-16,25

O tabagismo, devido à ação vasoconstrictora da nicotina, confere aspecto pálido à pele em geral, destacando a olheira; o etilismo e a privação de sono causam vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo palpebral; a respiração bucal causa edema da mucosa nasal e paranasal, que dificulta a drenagem venosa das veias palpebrais causando estase sanguínea e olheira. 2,25

O uso de terapia de reposição hormonal e anticoncepcio- nais, o período menstrual e a gestação pioram a olheira por estí- mulo hormonal de produção de melanina. 2,3,22,25

Uso de medicamentos vasodilatadores e colírios à base de análogos de prostaglandinas para o tratamento de glaucoma causa, além de hiperpigmentação palpebral, a reabsorção da gor- dura orbitária. 3,26

A deficiência de Vitamina K, fundamental nos processos de coagulação do sangue, pode favorecer algumas pequenas hemor- ragias e causar olheira. 2,3,25

EPIDEMIOLOGIA

Não foram encontrados estudos epidemiológicos realiza- dos em portadores de hiperpigmentação periorbital na literatu- ra consultada.

Acredita-se que a olheira, assim como as afecções palpe- brais, independente da etiologia, seja mais comum nas mulhe- res e nos indivíduos de pele, cabelos e olhos mais escuros. Acomete todas as faixas etárias, porém é mais aparente nas pes- soas mais idosas. 2-4 Na pós-menopausa, a síntese de colágeno cutâneo diminui 2,1% ao ano, e, à medida que a hipoderme fica mais delgada, agravam-se as condições estéticas da pele. O envelhecimento também provoca mudanças estruturais na pele devido à ação da gravidade e às alterações fisiológicas da pele, que podem ser mais intensas quando associadas ao dano actí- nico. A gravidade, ao agir em área pobre em colágeno e em tecido subcutâneo, e quase sem sustentação muscular, faz com que a pele se mova para baixo, esticando-se e adelgaçando-se, e permitindo maior visualização dos vasos palpebrais por trans- parência. 2,6,14,16,25

Ohshima et al. estudaram a pele palpebral e perceberam que sua densidade é significativamente menor em portadores de olheira, o que permite maior visualização dos vasos e da pig- mentação por transparência. 7

TRATAMENTOS TÓPICOS

A hiperpigmentação periorbital é queixa comum nos con- sultórios de dermatologia; por se tratar de fenômeno fisiológico, entretanto, é muito pouco estudada. Não possui etiopatogenia definida, e não existe, portanto, consenso sobre seu tratamento.

A maioria dos tratamentos tópicos usados consiste basica- mente na aplicação de produtos despigmentantes (vitamina C, vitamina E, vitamina K1, ácido azelaico, ácido fítico, ácido kóji- co, arbutin, biosome C, fosfato de ascorbil magnésio, ácido tio- glicólico, hidroquinona, haloxyl), mas existem poucos estudos sobre a eficácia dessas medicações, estudos comparativos entre elas e, principalmente, sobre a correlação dos resultados com as características epidemiológicas dos pacientes. 2-4,25

Recentemente foi publicado estudo clínico piloto, aberto, monocêntrico, não pareado e não randomizado, que atestou a eficácia e a segurança do tratamento com peeling de gel de ácido tioglicólico 10% na pigmentação infraorbicular. O estudo incluiu 10 voluntárias entre 24 e 50 anos de idade, que foram submetidas a cinco sessões quinzenais de peeling de ácido tiogli- cólico 10% gel. A média da satisfação clínica apontada pelas pacientes foi 7,8; a do médico aplicador, 7,6; e a do médico ava- liador-cegado para o desfecho, 6,8, sem diferenças estatísticas entre eles (p = 0,065). 3 O ácido tioglicólico é despigmentante de odor desagradável, indicado para hipercromia com compo- nente vascular predominante, por ter a capacidade de absorver o óxido de ferro da hemoglobina, suavizando as olheiras. 3,27

O ácido ascórbico é agente despigmentante com estabili- dade química reduzida em formulações de uso tópico. Além de seu efeito clareador também pode aumentar a síntese de coláge- no e, com isso, melhorar a espessura da pele, atenuando a olhei- ra. Deve-se usar preferencialmente o fosfato de ascorbil magné- sio (VC-PMG), um derivado da vitamina C, que apresenta maior estabilidade química e atua por inibição da melanogêne- se. 28 Ohshima et al. realizaram estudo clínico para avaliar a efi- cácia da vitamina C nas olheiras. Avaliaram 14 voluntários com hiperpigmentação da pálpebra inferior utilizando solução con- tendo 10% de ascorbato de sódio ou glicosídeo de ácido ascór- bico, em um lado da face, sendo aplicado o veículo na outra metade, durante seis meses. Durante o estudo, foram avaliados o índice de melanina , o índice de eritema, a espessura e a ecoge- nicidade da derme das papilas inferiores, bilateralmente. A alte- ração no índice de eritema foi significativamente menor no lado tratado com ascorbato de sódio em relação ao lado tratado com veículo. A espessura dérmica foi superior do lado tratado com ascorbato de sódio em relação ao outro, porém sem diferenças significativas. Também não foram observadas diferenças signifi- cativas entre os lados tratados com glicosídeo de ácido ascórbi- co e veículo em relação ao índice de eritema, ecogenicidade e espessura dérmica. Os autores concluíram que o ascorbato de sódio pode melhorar as olheiras aumentando a espessura da derme das pálpebras inferiores e reduzindo a coloração escura, gerada devido à congestão da circulação sanguínea. 29

Estudo associando fitonadiona 2%, retinol 0,1%, vitamina C 0,1% e vitamina E 0,1% em gel, em aplicação duas vezes por dia, durante oito semanas nas pálpebras inferiores de 57 pacien- tes demonstrou que 27 (47%) tiveram reduções na pigmentação, sendo o procedimento considerado pelos autores bastante ou moderadamente eficaz na redução das olheiras. 6

A hidroquinona é agente de despigmentação usado topica- mente e de ação imediata porque inibe a atividade da tirosinase e, secundariamente, de forma mais lenta, induz modificações estruturais nas membranas das organelas dos melanócitos, acele- rando a degradação dos melanossomos. 7,14 Estudo combinado realizado em 18 pacientes com gel de hidroquinona 5% e ácido retinóico 0,1% durante seis semanas, seguido da aplicação de Q- switched Rubi laser, com a finalidade de diminuir a pigmenta- ção epidérmica e dérmica respectivamente mostrou excelentes resultados, confirmados pelo nível de satisfação dos pacientes (considerado excelente por 83,3%) e pelas biópsias de pele rea- lizadas antes e após o procedimento (que evidenciou diminui- ção da pigmentação dérmica em todos os pacientes). 14 Existem vários cosmecêuticos contendo hidroquinona disponíveis no mercado, porém nenhum foi formulado especificamente para tratamento da área dos olhos. A segurança e eficácia do uso des- ses cremes em outros tipos de hiperpigmentação, que não o melasma, não foram ainda estudadas. 30-32

O haloxyl é ativo antiolheira que mostrou eficácia em estu- do realizado em 22 pacientes, que aplicaram no contorno de um dos olhos gel contendo haloxidyl 2% durante 56 dias e depois foram avaliadas por análise de imagem e medição da cor da olhei- ra por software específico. O haloxidyl é composto por crisina, N hidroxisuccinimida (NHS) e matrikinas - peptídeos liberados por proteólise de macromoléculas da matriz extracelular. Os compo- nentes dessa medicação parecem atuar sinergicamente na atenua- ção da olheira. As matrikinas estimulam a síntese dos componen- tes da matriz extracelular (MEC) reforçando o tônus palpebral, a crisina e o N- hidroxisuccinimida agem como quelantes de bilir- rubina e ferro, respectivamente, diminuindo a pigmentação local. 33

A fitomenadiona (fitoquina) é a vitamina K sintética que exerce atividade igual à da vitamina K natural. Participa na sínte- se dos fatores de coagulação II, VII, IX e X, e age como cofator essencial na carboxilação pós-transducional dos precursores dos citados fatores de coagulação. A vitamina K1 (0,5-2%) tem sido usada por via tópica no tratamento da púrpura actínica e da púr- pura traumática em cirurgias, e os resultados obtidos mostram influência positiva sobre o desaparecimento do sangue extravas- cular, bem como na diminuição da incidência de equimoses. Em função de sua ação anti-hemorrágica, foi experimentado seu uso também para a redução de olheiras, mas devi do ao registro e comprovação científica de reações alérgicas e por causar sensibi- lidade e dermatite de contato no local de aplicação a Gerência Geral de Cosméticos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) proibiu o uso da vitamina K em cosméticos. 34,35

TRATAMENTO COM LASER E LUZ INTENSA PULSADA

A utilização de luz intensa pulsada é indicada no tratamen- to de olheiras vasculares por estimular a síntese de colágeno e promover melhora na textura e na coloração da pele, através da estimulação seletiva da temperatura na profundidade desejada, sem aquecer a superfície da pele. 12

A luz intensa pulsada é mais indicada para poliquilodermia de Civatte, lesões vasculares de rosácea e melanoses solares, mas pode mostrar bons resultados para hiperpigmentação infraorbi- tária após uma a três sessões. 12

West e Alster observaram clareamento da pele infraorbital após nove semanas de tratamento com luz intensa pulsada, mas a espectrometria de melanina não mostrou relação com os resul- tados. Cymbalista relatou clareamento clínico da pele da pálpe- bra inferior com o tratamento com luz intensa pulsada e a manutenção dos resultados, sem recidiva, após um ano de trata- mento. 8

Já foi demonstrado, em estudo de Manuskiatti e cols., que a associação de vários tipos de laser na mesma sessão (CO2, Q- switched Alexandrita e Er: YAG e/o Luz pulsada) apresentou 75-100% de resultado positivo, sem nenhum relato de compli- cações. 9

A associação da ablação epidérmica com o uso de laser de CO2 e laser de Q-Switched Alexandrita possui melhores resul- tados do que o uso desses tratamentos isolados para olheiras. Se o pigmento tem origem principalmente na epiderme, o CO2 remove com maior eficiência e, com isso, chega-se mais perto da derme, onde o QS Alexandrita complementa a terapia. Os efei- tos começam a surgir em intervalo de seis a oito semanas de tra- tamento. 9 O uso individual de laser de CO2 também pode demonstrar bons resultados, como no estudo West e Alster, feito em um grupo de 12 pacientes, com melhora de 50% após nove semanas de tratamento. 10

O laser Q-Switched Rubi (694nm) já demonstrou tam- bém bons resultados no tratamento de hiperpigmentação periorbitária em alguns estudos, como os de Lowe e cols., 36 com 88,9% de resposta satisfatória em um grupo de 17 pacientes, e Watanabe e cols., 37 com resultados excelentes em dois pacientes e bons em outros dois de cinco pacientes.

O laser de Erbium pode também ser boa opção para as olheiras. Esse laser apresenta comprimento de onda de 2.940nm, e seu cromóforo é a água. É indicado para algumas condições nas quais há restrições para o uso de laser de CO2, em compa- ração com o qual tem efeito térmico menor e efeito ablativo maior, possibilitando a eliminação do pigmento sem estímulo para a formação de novo pigmento. No entanto, como seu efei- to é superficial, ablações mais profundas a partir da derme papi- lar causam sangramento. Antes do procedimento devem ser usa- dos clareadores durante dois ou três meses, permitindo alguma redução de pigmentação. É importante o uso pós-operatório de clareadores e filtro solar. O resultado tem-se mostrado definiti- vo em três anos de observação, sem necessidade de clareadores em longo prazo. 38

TRATAMENTOS COM PREENCHEDOR

Outro tratamento indicado para olheiras é o preenchimen- to da goteira lacrimal com ácido hialurônico. Essa substância é componente essencial da matriz celular encontrado em todos os tecidos, com capacidade de reter água, proporcionando hidrata- ção e turgor à pele. É polissacarídeo de consistência gelatinosa, formado por várias unidades interligadas de dissacarídeos con- tendo ácido glicurônico e N-acetil glicosaminoglicana. Pode ser extraído de tecidos ou biossintetizado por bactérias através da fermentação. 12

Ao tracionar a região malar de alguns pacientes, pode-se perceber depressão formada abaixo da pálpebra inferior medial- mente em direção ao ducto lacrimal. Essa é a área com indica- ção para o implante de ácido hialurônico. Melhores resultados são obtidos em pacientes jovens, que possuem menos pele e tecido adiposo nesse local. Sugere-se, em função da experiência e resultados obtidos, que seja realizado o clareamento da região com sessões de luz pulsada e uso domiciliar de despigmentantes tópicos com intervalos mensais para clarear a região antes da realização do implante. Existem várias técnicas para aplicação. As três principais são: em bolo; retroinjeção com cânula e anteroin- jeção39-45 (Figura 5).

Técnica em bolo (puctura profunda): marca-se a área de aplicação com pequenos círculos primariamente e após intro- duz-se a agulha em ângulo de 90o. Alcança-se o plano profun- do supraperiosteal, retornando-se 1mm do plano anterior para evitar injeção intravascular. Após injeta-se o produto em bolo no local, repetindo o procedimento em todos os círculos marcados. Não é feito preenchimento próximo ao ducto lacrimal para evi- tar comprometimento da lubrificação ocular. Ao final do implante, é recomendada massagem para sua modelagem. 39,44

1. Técnica de retroinjeção com cânula: marca-se a área de preenchimento em fuso e com um círculo a região do botão anestésico. Após, faz-se incisão com bizel de agulha 27G e intro- duz-se cânula 25x0,8 acoplada à seringa com o implante. Faz-se leve tração para alcançar o plano supraperiosteal. Traz-se a serin- ga para injetar o implante até próximo ao orifício de entrada e, se necessário, repete-se o procedimento. Retirada a cânula, mas- sageia-se o local. 39

2. Técnica de anteroinjeção (mais comum na Europa): introduz-se a agulha até alcançar o plano supraperiosteal, inje- tando o produto ao mesmo tempo. 40,42,45 Acredita-se que à medi- da que o produto é injetado, por ser viscoelástico, afasta estrutu- ras nobres, evitando injeção intravascular. 46,47 É importante fazer leve massagem após a aplicação.

Goldberg e cols. descreveram técnica na qual são feitas várias retroinjeções de ácido hialurônico em leque no plano infraorbicular, pouco acima do periósteo (cerca de 20 a 50 por lado). 41 Kane39 dá preferência à aplicação de retroinjeções em cruzamento em dois planos, derme profunda e infraorbiculares, como um sanduíche. Essas duas técnicas têm maior probabilida- de de efeitos colaterais, como hipercorreções em pápula ou em cordão, equimoses, hiper ou hipopigmentação local, isquemia por injeção intravascular, etc. 39-45

O transplante de gordura autóloga pode ser boa alternativa também para olheiras, pois o aumento da vascularização da gor- dura subcutânea e da transparência da pele da região periorbital podem estar envolvidos em sua fisiopatogenia. 46 Bons resultados são demonstrados no estudo de Pinski e cols. (1992) 47 Esse pro- cedimento parece ser seguro, mas há controvérsias quanto à duração de seus resultados. 48,49

CONCLUSÕES

Apesar de ser queixa constante nos consultórios de derma- tologia, as olheiras ainda não têm etiologia e métodos terapêu- ticos bem definidos.

Recomenda-se que sejam feitos mais estudos sobre sua etiologia e sua epidemiologia, para que assim possam ser traça- das alternativas de tratamento para esses pacientes.

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