Carlos Roberto Antonio1, João Roberto Antonio1, Aline Maria de Vita Marques1
Keywords: VITILIGO, LASERS DE EXCIMER, FOTOTERAPIA
Vitiligo é leucodermia adquirida, crônica e caracterizada clinicamente por máculas hipopigmentadas solitárias ou múlti- plas, muitas vezes simétricas e bem delimitadas, que podem sur- gir com distribuição localizada, segmentar ou generalizada. 1-2 Afeta de um a 2% da população, sem qualquer predileção por idade, sexo ou origem racial. 3-4 Todas as áreas da superfície do corpo podem ser acometidas, porém as mais comumente atin- gidas são face, pescoço, axilas, dorso das mãos, dedos, região inguinal, face anterolateral das pernas e regiões maleolares. 5
A patogênese do vitiligo ainda é desconhecida. 6 Mecanismos autoimunes, citotóxicos e neurais têm sido investi- gados, porém a fisiopatologia exata do mecanismo que leva à destruição de melanócitos não está seguramente esclarecida. 7 Associações com outras doenças autoimunes, como doenças da tireoide, doença de Addison, diabetes mellitus, alopecia areata e anemia perniciosa são relatadas. 8-10
O curso natural do vitiligo é variável, embora, na maio- ria das vezes, apresente progressão lenta e entre 10 e 20% dos casos ocorra repigmentação espontânea, que raramente é com- pleta. As lesões do vitiligo são assintomáticas, mas podem ser desfigurantes, sobretudo na população de pele negra, o que acar- reta significativa morbidade psicológica e grande impacto na qualidade de vida desses pacientes. 1-5
Várias abordagens terapêuticas têm sido descritas para o vitiligo, porém, necessitam de longos períodos de tratamento e, muitas vezes, levam a resultados decepcionantes. 11 As opções terapêuticas mais comuns incluem corticoides, imunomodula- dores tópicos, psoralênicos tópico e sistêmico que podem ser associados à radiação solar ou UVA artificial (Puva), fototerapia com radiação ultravioleta B (UVB) de banda larga e estreita e excimer ou luz monocromática. As opções cirúrgicas incluem minienxerto autólogo com punch, enxerto de teto de bolha e transplante de células epidérmicas. 9
Meta-análise realizada em 1998 evidenciou que o emprego de corticoides de classe 3 e 4 resultou em mais de 75% de repigmentação em 56% dos pacientes portadores de vitiligo segmentar, e em 55% daqueles com vitiligo generalizado. Outros estudos também mostraram que os corticoides de classe 3 cons- tituem o tratamento mais efetivo e seguro para o vitiligo seg- mentar. 12 A introdução dos imunomoduladores tópicos trouxe esperanças de tratamento mais adequado para várias doenças cutâneas, o vitiligo entre elas. Muitos estudos mostraram eficá- cia semelhante à dos corticoides tópicos, mas sem seus efeitos adversos, como atrofia. 13-14 Os objetivos da fototerapia são pro- mover a ativação e migração dos melanócitos localizados nos folículos pilosos para a camada basal da pele despigmentada, além da indução da apoptose de células T citotóxicas, que são responsáveis pela destruição dos melanócitos. 7 No caso do Puva, observa-se taxa de sucesso com repigmentação entre 50% e 60% depois de meses ou anos de terapia, 15 além de muitos efeitos adversos, como reações de fototoxicidade, náuseas, vômitos, catarata e risco de desenvolvimento de vários cânceres de pele, como carcinoma epidermoide e melanoma. 8
Estudos evidenciaram que a fototerapia com UVB de banda estreita é tão eficaz quanto a Puva tópica, porém apresen- ta menos efeitos adversos e, também, menor dose acumulada de UVB. No entanto, ambas as modalidades exigem sessões regula- res de fototerapia, várias vezes por semana, e tratamentos de até um ano para alcançar resposta terapêutica adequada. 11 Apesar do potencial dos tratamentos descritos, uma terapia mais rápida, fácil e eficaz se tornou necessária.
Recentemente, o laser excimer 308nm mostrou-se efeti- vo para o tratamento de vitiligo localizado. 16 Evidências apon- tam que a terapia a laser pode desencadear repigmentação foli- cular em algumas semanas de tratamento e produzir resultados cosmeticamente satisfatórios. Estudos comparativos evidencia- ram que o excimer laser apresenta efeitos biológicos e clínicos similares e, muitas vezes, superiores aos da fototerapia com UVB de banda estreita (NBUVB). 8
Aparelhos de fototerapia como o laser excimer permi- tem a aplicação de alta intensidade de radiação apenas na pele afetada, protegendo a pele sadia de danos pelo UV. Dessa forma, essa seletividade limita a hiperpigmentação da pele adjacente à lesão, comumente observada com outras formas de fototerapia. Ademais, o excimer laser possui braço articulado o que torna mais fácil atingir áreas como dobras de pele e mucosas. 17
Estudos mostraram que lesões em áreas UV-sensíveis (face, pescoço, costas, tronco e braço) respondem melhor ao tra- tamento com excimer laser do que as localizadas em áreas UV- resistente (joelhos, cotovelos, pulsos, mãos, tornozelos e pés). 18-19 Além disso, todas as áreas UV-sensíveis apresentam resultados similares quando submetidas à terapia com laser, porém, entre as áreas UV-resistentes, joelhos, cotovelos e pulsos respondem sig- nificativamente melhor do que mãos, tornozelos e pés. 18
O propósito deste estudo foi investigar a eficácia, ou seja, o grau de repigmentação, e a satisfação do paciente com a tera- pia com excimer laser no que diz respeito às diferentes localiza- ções das lesões de vitiligo no corpo.
População estudada
A população estudada foi composta de pacientes de clínica
privada localizada na cidade de São José do Rio Preto, Estado de
São Paulo de 2007 a 2010. Este estudo retrospectivo foi apresenta-
do ao comitê de ética em pesquisa da faculdade de medicina de
São José do Rio Preto (Famerp) e por ele aprovado. Foram incluí-
dos na pesquisa 123 pacientes – 47 homens e 76 mulheres – com
idades entre quatro e 76 anos – idade média de 32 anos – e lesões
em diferentes locais do corpo – face, tronco, braços, cotovelos,
dorso das mãos/dedos, pernas, genitália, joelhos e dorso do pés.
Antes de iniciar a terapia, os pacientes foram avaliados cli- nicamente quanto ao tipo de vitiligo e os locais das lesões. No estudo foram incluídos pacientes com envolvimento cutâneo inferior a 30% da superfície corporal. Pacientes que receberam tratamento com imunossupressor tópico ou sistêmico ou haviam sido submetidos à fototerapia durante os últimos seis meses não foram incluídos. Também foram excluídos pacientes com histó- ria de câncer de pele, com fotossensibilidade e gestantes.
Fonte de luz, aplicação e dosagem
O tratamento das lesões de vitiligo foi realizado por
meio de radiação colimada excimer laser, o qual gera luz
monocromática com comprimento de onda de 308nm produ-
zida pelos gases xenônio e cloro (Xtrac, Photomedex,
Carlsbad, CA, EUA). A transmissão do feixe de luz foi feita por
meio de braço articulado, cujo spot variou de tamanho entre
quatro e 30mm de diâmetro. A radiação UV foi administrada
através de cabo de fibra óptica flexível e transmitida para peça
de mão que a emite sob a forma de feixe circular com área
variável de um a 10cm2. O laser foi operado com pulsos de
3mJ/cm2 de energia, 30ns de duração e frequência inferior a
200Hz. As sessões foram realizadas duas vezes por semana, com
intervalo mínimo de 72 horas entre duas sessões consecutivas.
Todos os pacientes foram expostos à radiação com energias crescentes, de acordo com o grau de tolerância da pele à irradiação, com intuito de alcançar ou suplantar 60% de repigmentação. As doses iniciais de irradiação foram escolhidas de acordo com o tipo de pele. A dose média inicial usada foi de 100mJ, e os subsequentes incrementos foram determinados da seguinte forma: 100mJ/cm2 de aumento caso não houvesse eritema após o tratamento inicial e aumento de 50mJ/cm2 se houvesse eritema com duração inferior a 24 horas. Essa dosa- gem foi mantida nos casos de eritema com duração de 24 horas ou mais. No caso de eritema grave, dor, ardor ou presen- ça de vesículas, o tratamento foi suspenso até a resolução do quadro e, em seguida, a dose foi reduzida para o último valor bem tolerado.
A dose de irradiação para cada tratamento variou entre 100 e 2800mJ/cm2, com mínimo de oito e máximo de 110 ses- sões – média de 23 sessões. Durante o tratamento, os olhos dos pacientes foram ocluídos com óculos com proteção UV.
Resposta ao tratamento e grau de satisfação
As variáveis referentes ao exame clínico, assim como os
registros fotográficos e a satisfação dos pacientes com o tratamen-
to, presentes nos prontuários médicos, constituíram o alicerce
para as avaliações deste estudo. A análise da resposta ao tratamen-
to foi feita por comparação de registros clínicos e fotográficos
obtidos antes e após, por dois examinadores independentes. Essa
taxa foi avaliada quantitativamente de acordo com o percentual
de repigmentação da área tratada atribuída por cada examinador
segundo a seguinte classificação: 1 = 0% (péssima), 2 = 1% a 19%
(muito ruim), 3 = 20% a 39% (ruim), 4 = 40% a 59% (regular),
5 = 60% a 79% (bom), 6 = 80% a 99% (muito boa) e 7 = 100%
(ótima). Os pacientes sem repigmentação foram definidos como
não respondentes.
Os graus de eritema e de satisfação do paciente foram avaliados qualitativamente. O grau de eritema foi classificado segundo a escala: 1 = ausente, 2 = leve, 3 = moderado e 4 = grave. O grau de satisfação dos pacientes foi avaliado por meio de uma escala de 3 pontos: 1 = ruim, 2 = bom ou 3 = excelente.
Para avaliar os efeitos terapêuticos do excimer laser foram consideradas todas as manchas de vitiligo dos 123 pacien- tes. Noventa e quatro pacientes (59 mulheres, 35 homens, com média de idade de 33 anos, faixa etária 4 - 76 anos) apresenta- vam forma generalizada de vitiligo e 29 pacientes (17 mulheres, 12 homens, com idade média de 26 anos; faixa etária 4 - 62 anos) exibiam forma localizada de vitiligo. Setenta e sete pacien- tes (62,60%) apresentaram lesões com mais de 60% de repig- mentação (Figura 1). O número médio de sessões necessárias para atingir este objetivo foi 23. Desses pacientes, 25 (20,33%) tiveram repigmentação total de suas manchas após média de 20 sessões (Figura 2).
Vinte e seis pacientes (21,14%) evidenciaram repigmen- tação entre 40% e 59%, com média de 23 sessões. Treze pacien- tes (10,57%) apresentaram repigmentação entre 20% e 39%, e sete (5,69%) exibiram taxa de repigmentação inferior a 19%. Lesões na face responderam melhor ao tratamento do que as localizadas em outras partes do corpo. Oitenta e nove dos 105 pacientes (84,76%) com máculas acrômicas na face apresentaram taxa de repigmentação superior a 60%. Dez dos indivíduos com lesões faciais (9,52%) tiveram taxa de repigmentação entre 40% e 59%, e apenas seis (5,71%) taxas inferiores a 39%.
Este estudo mostrou que, embora as manchas nos braços tivessem respondido bem ao tratamento, elas o fizeram menos do que as localizadas na face. Dez dos 20 pacientes com lesões nos braços (50%) apresentaram repigmentação acima de 60%. Quatro dos 20 pacientes (20%) tiveram taxa de repigmentação entre 40% e 59%. Lesões em tronco mostraram resposta favorá- vel, mas não tanto quanto as da face e dos braços. Dezoito de 38 pacientes (47,37%) com manchas no tronco apresentaram pig- mentação superior a 60%; oito em 38 (21,05%) repigmentaram entre 40% e 59%. Resultado superior a 60% foi obtido em nove das 22 lesões (40,91%) localizadas na genitália; em cinco das 11 lesões (45,45%) na perna e em sete das 18 lesões (38,89%) no joelho. As lesões em extremidades e cotovelos foram menos efe- tivas ao tratamento.
Dos 32 pacientes com máculas hipocrômicas nos pés, 12 (37,5%) tiveram repigmentação entre 20% e 39%, e um (3,13%) não repigmentou. Dos 62 pacientes com lesões nas mãos, 17 (27,42%) apresentaram taxas de repigmentação entre 20% e 39%, e sete (11,29%) também não repigmentaram. Quatro dos 13 pacientes (30,76%) com manchas em cotovelo apresentaram taxa de repigmentação entre 20% e 39%, e quatro exibiram taxas entre 40% e 50% de repigmentação. Dos pacientes com lesões nas mãos, 24 (38,71%) tiveram repigmentação superior a 60%; 11 deles com lesões nos pés (34,38%), e cinco com lesões no cotovelo (38,46%) (Tabela 1; Gráficos 1 e 2).
Segundo a classificação de Fitzpatrick, os fototipos de pele dos pacientes avaliados estavam entre II-IV. Dos 77 pacien- tes que desenvolveram repigmentação superior a 60%, 13 (16,88%) pertenciam ao fototipo II, 37 (48,05%) ao fototipo III, e 27 ao fototipo IV (35,06%). Dos 26 pacientes que apresenta- ram taxa de repigmentação entre 40% e 59%, a maioria perten- cia ao fototipo III (53,85%) e IV (38,46%) (Gráfico 3).
O tratamento apresentou mínimos efeitos colaterais incluído eritema leve (dois eventos em 17 dos 123 pacientes) e moderado (um evento em quatro dos 123 pacientes). Não foram observados efeitos colaterais graves (Gráfico 4).
Todos os pacientes foram questionados quanto ao resul- tado do tratamento com laser excimer após sua conclusão. Por meio de respostas excelente, bom e ruim, 88 pacientes (71,54%) classificaram o tratamento como excelente, 29 (23,58%) ou bom, e apenas seis (4,88%) como ruim (Gráfico 5).
A maioria das modalidades terapêuticas atualmente dis- poníveis para tratamento de vitiligo é pouco eficaz ou apresen- ta efeitos adversos significativos. Entre os métodos de repigmen- tação não cirúrgicos, o UV de banda estreita apresentou bons resultados, seguido pelo UV de banda larga, corticoides tópicos classes 3 e 4 e psoraleno com radiação UV de ondas longas. 17-19
Efeitos colaterais gastrointestinais (náuseas e vômitos) e fototoxicidade são esperados com o uso de psoraleno e radiação UV de ondas longas. Por sua vez atrofia de pele, estrias e telan- giectasia são eventos adversos comuns da utilização prolongada de corticoides. A radiação UVB de banda estreita possui menos efeitos colaterais, no entanto, bons resultados só são obtidos com tratamento longo. 15
A utilização do excimer laser 308nm, estabelecida recen- temente para o tratamento de vitiligo, mostrou grande eficácia, uma vez que os primeiros relatos evidenciaram resposta inicial após apenas 10 sessões e apresentaram aumento da taxa de repig- mentação com a continuidade do tratamento. Considerando que para outras modalidades de terapêutica UV a repigmenta- ção inicial raramente pode ser esperada antes da décima sema- na, os resultados proporcionados pelo excimer laser causaram avanço no tratamento do vitiligo. 17-19
Este estudo confirmou que a radiação monocromática UVB 308nm derivada do excimer laser é eficaz para a repigmentação das manchas de vitiligos localizado e generalizado em diferentes locais do corpo. Foi observada taxa de repigmentação superior a 60% em 62,60% dos pacientes, com média de 23 sessões, ou seja, cerca de 11,5 semanas. Desses pacientes, 32,47% apresentaram 100% de repigmentação de suas lesões após média de 20 sessões. Dos pacien- tes com repigmentação total, 11 foram expostos a 10 ou menos ses- sões, ou seja, obtiveram cura em menos de cinco semanas.
Westerhof e col. 20 observaram que 67% dos pacientes com vitiligo obtiveram algum grau de repigmentação após qua- tro meses de terapia com UVB 311nm. Esses resultados corro- boram os estudos anteriores, os quais mostram que o tratamen- to com laser excimer pode levar a mais rápida e eficaz repig- mentação do que a terapia UVB 311nm. 8-19
A avaliação do fototipo Fitzpatrick tem papel importante na resposta do paciente ao tratamento. Indivíduos com tipo de pele III-IV suportaram melhor as doses de irradiação e exibiram menos efeitos adversos, como queimadura e bolhas, que os de pele mais clara (tipo II). Melhores taxas de repigmentação (supe- rior a 60%) foram alcançadas em pacientes com fototipo III e IV (83,12%). Neste estudo observou-se que o uso do excimer laser foi bem tolerado e com efeitos colaterais mínimos, o que eviden- cia a segurança dessa nova técnica. Ademais, essa modalidade de tratamento é menos nociva do que a terapia com psoraleno e radiação UV de onda longa ou fototerapia UVB convencional com relação ao envelhecimento da pele e à carcinogênese. Isto é devido ao não envolvimento de pele sã quando do uso do laser. 15
Embora estudos mostrem que a localização das lesões parece exercer papel crucial na resposta clínica ao tratamento, a principal razão desse fato ainda permanece não esclarecida. Em locais do corpo em que a pele é mais espessa, como cotovelo e joelho, a resposta é limitada. Esta pesquisa indicou que lesões localizadas na face, no tronco, nos braços, pernas e genitália (áreas UV sensíveis) apresentaram melhor resposta ao tratamen- to com excimer laser do que as situadas no cotovelo, dorso da mão, joelho e dorso dos pés (áreas UV resistentes). Porém as taxas de repigmentação das extremidades foram superiores às encontradas em outros estudos recentes.
Hofer e col. 19 observaram que lesões no dorso de mãos e pés, em média, atingiram repigmentação inferior a 10% durante o intervalo de tratamento de 10 semanas. Al-Otaibi e colabora- dores (2009), 8 não evidenciaram melhora acima de 25% nos nove pacientes com lesões nos pés e observaram que apenas um dos 11 pacientes com manchas em mãos apresentaram taxa de repigmentação superior a 75%. Este estudo evidenciou repig- mentação superior a 60% em 24 pacientes com lesões nas mãos (38,71%) e em 11 com lesões nos pés (34,38%). Em 12,90% e 12,50% dos pacientes com máculas nas mãos e pés, respectiva- mente, foi observada repigmentação total.
O estudo diagnosticou existir relação direta entre o não sucesso do tratamento e a insatisfação dos pacientes, em número de apenas seis (4,88%). De modo geral, os pacientes ficaram satis- feitos com o tratamento com excimer laser. Esse fato é relevante no caso do vitiligo, pois é sabido que uma vez instalado, pode provocar alterações emocionais, comprometimento da autoesti- ma e das relações sociais do indivíduo. 10 Os resultados deste estudo reafirmam a teoria de que a fototerapia com excimer laser representa importante ferramenta na terapêutica do vitiligo.
Neste estudo foi observado que a radiação UVB de 308nm gerada pelo excimer laser representa opção promissora no tratamento de vitiligo. O uso desse laser na terapêutica do vitiligo foi efetivo, seguro e produziu resposta mais rápida se comparado com outras modalidades descritas na literatura.
A localização das manchas de vitiligo no corpo parece exer- cer importante papel na definição da porcentagem de pacientes que respondem à terapia. Lesões na face apresentaram os melhores resul- tados, e cotovelos, mãos e pés foram os locais menos responsivos. No entanto, o grau de repigmentação das extremidades (pés e mãos) foram superiores aos encontrados em estudos recentes.
A tolerância ao tratamento foi profícua, com mínimos efeitos colaterais, como eritema e raras bolhas, que surgiram principalmente nos pacientes de fototipo II. O grau de satisfa- ção da terapêutica com excimer laser foi significativo. A rápida repigmentação após o início do tratamento levou a resultados cosmeticamente satisfatórios com melhora da qualidade de vida e da autoestima dos pacientes. Essa satisfação é bastante relevan- te no caso do vitiligo, pelo fato de constituir dermatose de difí- cil tratamento, que não leva à incapacidade funcional, porém causa grande impacto psicossociocultural.
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