Estudo duplo-cego e randomizado do peeling de ácido retinoico a 5% e 10% no tratamento do melasma: avaliação clínica e impacto na qualidade de vida

Recebido em: 02/02/2011
Aprovado em: 09/03/2011

Trabalho realizado no Ambulatório de
Dermatologia da Clínica Dermatológica da
Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte
– Belo Horizonte (MG), Brasil.

Suporte financeiro: Nenhum
Conflito de interesse: Nenhum

Abstract

Introdução: o melasma é dermatose de alta prevalência que provoca grande impacto na qualidade de vida dos pacientes. Seu tratamento é um desafio. O índice de área e gravidade do melasma – Masi, e o Melasma Quality of Life Scale – MelasQoL são instrumentos úteis na avaliação clínica e do impacto na qualidade de vida, respectivamente. Objetivo: estudar, através do Masi e MelasQoL, o efeito do peeling de ácido retinoico em pacientes portadoras de melasma, comparando as concentrações de 5 e 10%. Métodos: 30 pacientes foram randomizados e submetidos a peelings de ácido retinoico a 5% ou 10% nas semanas 0, 2, 4 e 6.As pacientes foram submetidas à avaliação clínica, através do Masi e à avaliação da qualidade de vida, através do MelasQoL, nas semanas 0 e 8. Resultados: na avaliação global dos dois grupos houve redução estatisticamente significativa de ambos os índices após os tratamentos. Quando se compararam os peelings de ácido retinoico a 5 e 10% não se observou diferença estatisticamente significativa entre as variáveis Masi e MelasQoL. Conclusões: o peeling de ácido retinóico é eficaz e seguro no tratamento do melasma, como tratamento isolado, e não há diferença da melhora quando se comparam as concentrações de 5% e 10%.

Keywords: MELANOSE, TRETINOÍNA, TERAPÊUTICA, QUALIDADE DE VIDA

INTRODUÇÃO

O melasma é dermatose de alta prevalência e caráter benigno que provoca grande impacto na qualidade de vida dos pacientes, interferindo nos âmbitos psicossocial, familiar e profissional. 1 A dificuldade terapêutica, aliada à grande demanda de novos tratamentos, impulsiona a realização de pesquisas clínicas e farmacêuticas.

O conhecimento da fisiopatogenia ainda é limitado. Trata-se de hipermelanose crônica adquirida resultante da hiperatividade focal de clones de melanócitos epidérmicos hiperfuncionantes. 2-4

Clinicamente caracteriza-se por manchas hipercrômicas em áreas fotoexpostas, localizadas preferencialmente nas regiões frontal e malar. É mais frequente em mulheres no período fértil e com fototipos altos que vivem em áreas com elevados índices de radiação ultravioleta (RUV).A idade de surgimento é usualmente entre 30 e 55 anos, e os homens são responsáveis por cerca de 10% dos casos.1,5,6

Há inúmeros fatores etiopatogênicos descritos, entre eles: influências genéticas, exposição à RUV, gravidez, terapias hormonais, cosméticos, drogas fototóxicas, endocrinopatias, fatores emocionais e fatores vasculares.7-9

As características histopatológicas não são totalmente definidas.10 Encontram-se hiperpigmentação variável da epiderme e aumento da elastose dérmica na área acometida pelo melasma quando comparada à pele normal.11,12 Isso ocorre devido a aumento do número de melanócitos com grande atividade melanogênica, sobreposta às alterações dérmicas causadas pela radiação solar.

O tratamento do melasma é um desafio. A dermatose apresenta, muitas vezes, curso refratário e recorrente.13 Os peelings químicos fazem parte do arsenal terapêutico,14-16 sendo o de ácido retinoico boa opção nas concentrações de 1-10%.Vários mecanismos de ação relacionados ao ácido retinoico são descritos: dispersão dos grânulos do pigmento nos queratinócitos, interferência na transferência dos melanossomos e aceleração do turnover celular, aumentando a perda do pigmento.7 Além disso, há evidências de que ele possa inibir a produção da tirosinase e a melanogênese.8

Na literatura há poucos estudos sobre peelings de ácido retinoico. Cucé et al. estudaram as modificações clínicas e histopatológicas após peelings seriados de tretinoína em concentrações de 1-5%, aplicadas duas vezes por semana, e observaram bons resultados em várias patologias, o melasma entre elas.17 Khunger et al. compararam a eficácia do peeling de ácido retinoico a 1% à do peeling de ácido glicólico 70%, em 10 pacientes com fototipo elevado, que receberam 12 aplicações a intervalos de uma semana. Não foi notada diferença estatística de eficácia entre os dois tratamentos, e observou-se diminuição significativa no Mais.18 Ghersetich et al., em estudo recente, avaliaram a eficácia do peeling de tretinoína a 10% em 20 mulheres, sendo observada melhora acentuada do melasma com ótima tolerabilidade e eficácia, sem efeitos adversos.19

O Masi (índice de área e gravidade do melasma), descrito por Kimbrough-Green em 1994, é instrumento útil na avaliação clínica do melasma. Para o cálculo são avaliadas quatro áreas da face: frontal (F), malar direita (MD), malar esquerda (ME) e mentoniana (M). Cada parte corresponde a 30%, e a região mentoniana, a 10% da área total da face.A pontuação de 0 a 6 é atribuída a cada área de acordo com sua extensão.A gravidade do melasma é medida por dois fatores, pigmentação (P) e homogeneidade (H), que variam de 0 a 4. A fórmula utilizada é: Masi = 0,3 (PF + HF) AF + 0,3 (PMD + HMD) AMD + 0,3(PME + HME) AME + 0,1(PM + HM) AM. O escore Masi varia de 0 a 48.20

O MelasQoL é instrumento de qualidade de vida relacionado à saúde para mulheres com melasma, que foi publicado por Balkrishan et al. em 2003.21 Tal instrumento foi validado e demonstrou-se capaz de avaliar objetivamente o impacto na qualidade de vida dos pacientes com melasma. Os principais setores que se mostraram afetados pelo melasma foram vida social, recreação/lazer e bem-estar emocional. Em 2006, o MelasQoL foi traduzido para o português e adaptado culturalmente. 22

Objetivou-se estudar, através do Masi e MelasQoL, o efeito do peeling de ácido retinoico em pacientes portadoras de melasma. Especificamente, pretendeu-se descrever os aspectos clínicos e epidemiológicos; avaliar sua eficácia terapêutica comparando de modo cego e randomizado as concentrações de 5% e 10%, além de correlacionar esses dados com a melhora da qualidade de vida, medida através do MelasQoL – versão em português.

MÉTODOS

Trata-se de estudo experimental, prospectivo, duplocego e randomizado, realizado no Ambulatório de Cosmiatria da Clínica Dermatológica da Santa Casa de Belo Horizonte, Minas Gerais, em pacientes ambulatoriais portadoras de melasma, no período de janeiro a maio de 2010.

Trinta pacientes foram incluídas no estudo. O trabalho foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa, e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Os critérios de inclusão foram: pacientes portadores de melasma facial (mulheres ou homens); idade superior a 18 anos; fototipo I a V pela escala de Fitzpatrick e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

Os critérios de exclusão foram: mulheres grávidas, lactantes ou planejando engravidar nos próximos três meses; pacientes portadores de outras doenças cutâneas na face; alergia conhecida ao ácido retinoico ou ao veículo; uso de medicações tópicas (retinoides, hidroquinona, ácido glicólico, etc.), fototerapia ou bronzeamento há menos de duas semanas; tratamento com lasers, LIP (luz intensa pulsada), dermabrasão ou peelings há menos de três meses; uso de corticoterapia oral há menos de um mês; uso de retinoides sistêmicos, ciclosporina, interferon ou metotrexato há menos de quatro meses; uso de drogas fotoalérgicas, fototóxicas ou fotossensibilizantes há menos de um mês e uso de terapia de reposição hormonal há menos de um mês (exceto se uso contínuo por mais de três meses).

Os pacientes foram randomizados e submetidos a peelings de ácido retinoico a 5% ou 10% de acordo com o grupo nos quais foram alocados nas semanas 0, 2, 4, 6 mantendo-se sempre a mesma concentração de ácido retinoico para cada paciente.A técnica de aplicação consistiu na remoção da oleosidade da pele com gaze umedecida com acetona a 3% em álcool com posterior aplicação do produto com swab. O peeling apresenta tonalidade amarelada, facilitando a visualização da aplicação homogênea em toda a face. Os pacientes foram orientados a retirar o produto seis horas depois da aplicação. O único tratamento complementar permitido foi o uso de fotoprotetor.

Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica, através do Masi e à avaliação da qualidade de vida, através do MelasQoL, nas semanas 0 e 8.

Inicialmente foi feita análise descritiva de todas as variáveis. Para as nominais ou categóricas, elaboraram-se tabelas de distribuição de frequências. Para as contínuas foram calculadas medidas de tendência central (média e mediana) e de variabilidade (desvio-padrão, mínimo e máximo). Para comparar os valores das escalas Masi e MelasSQoL antes e após o tratamento foi utilizado o teste t-pareado. Foi criada variável representando a diferença entre os valores iniciais e finais das duas escalas, visando quantificar a magnitude de redução nos escores após o tratamento. Em seguida, analisaram-se os fatores associados a essa diferença nos valores das escalas por meio dos testes t-Student e Anova ou coeficiente de correlação de Pearson no caso das variáveis contínuas. Em todas as análises, optou-se por utilizar testes paramétricos devido ao caráter simétrico das variáveis contínuas analisadas. O nível de significância aceito foi de 5%, e utilizou-se o software SPSS 15.0.

RESULTADOS

A idade dos pacientes estudados variou de 25 a 59 anos com média de 41,4 anos. Dos 30 pacientes incluídos no trabalho, 90% eram mulheres (27 pacientes) e 10% homens (três pacientes). O fototipo mais prevalente foi o IV (50%) seguido do III (36,7%).Todos os pacientes eram provenientes do meio urbano, e 73,3% nunca fumaram (Tabela 1).

A tabela 2 indica que apenas 10% dos pacientes relataram alguma doença dermatológica prévia – acne, dermatite de contato alérgica e dermatite atópica. No início do trabalho, quatro pacientes (13,3%) apresentavam outras doenças dermatológicas (vitiligo, alopecia areata, tinha do corpo e dermatite de contato). Questionados sobre comorbidades, nove pacientes afirmaram ter doenças sistêmicas. A mais prevalente foi hipertensão (cinco pacientes), seguida do hipotiroidismo (dois pacientes) e epilepsia; incontinência urinária e neoplasia da mama cada uma com um paciente.

Ao se observar a tabela 3 conclui-se que 80% dos pacientes tinham história prévia de uso de algum medicamento sistêmico, incluindo anticoncepcionais, anti-hipertensivos, anticonvulsivante, etc. Apenas 20% dos pacientes relataram relação do uso dessas medicações com o surgimento do melasma. No momento do estudo, cinco pacientes estavam em uso de anticoncepcional hormonal ou terapia de reposição hormonal. O tempo de uso dessas medicações variou de sete meses a 17 anos.

Onze pacientes (36,7%) relataram surgimento ou agravamento das manchas do melasma durante a gravidez. Quando questionados sobre o uso do protetor solar, 90% dos pacientes afirmaram que usavam o produto, quase metade o aplicando duas vezes ao dia (Tabela 4).

Vinte e oito (14 em cada grupo) dos 30 pacientes completaram o estudo e tiveram os valores de Masi e MelasQoL analisados. Com relação às duas pacientes excluídas do trabalho, uma delas foi submetida a dois peelings de ácido retinoico, a outra, a três peelings. Ambas relataram desejo de interromper a participação no estudo devido à irritação local, que já não estava evidente no retorno para avaliação clínica. O valor médio do Masi no início do tratamento foi 13,4, e o valor final, 7,7 (p<0,01). O MelasQoL inicial encontrado foi 37,6, e o final, 30,9 (p=0,02). Houve diferença estatisticamente significativa nos valores de Masi e MelasQoL quando comparados os dois momentos, como mostrado na tabela 5. Cotejando os valores iniciais e finais de Masi e MelasQoL estratificando pelo tipo de peeling utilizado (5 ou 10%), observa-se que a diferença estatisticamente significativa se mantém apenas para o Masi (Tabelas 6 e 7). Os dois grupos apresentaram p<0,01 sendo, portanto, estatisticamente semelhantes, apesar de a maior diferença entre as médias inicial e final ter ocorrido nos pacientes do grupo de peeling 5%.

Não houve diferença estatisticamente significativa entre os peelings de ácido retinoico a 5 e 10% com relação às variáveis Masi e MelasQoL (Tabela 8).

Foram analisadas em relação aos escores iniciais e finais de Masi e MelasQoL as variáveis fototipo, doença da pele prévia ou ativa, presença de doença sistêmica, uso de medicamentos sistêmicos e sua relação temporal com o surgimento do melasma, uso atual de anticoncepcional hormonal ou terapia de reposição hormonal, tabagismo, idade da menarca e menopausa. O único fator que mostrou associação estatisticamente significativa com a diferença nos escores da escala Masi foi o uso atual de anticoncepcional oral ou terapia de reposição hormonal: os pacientes que não estavam em uso dessas medicações apresentaram maior redução nos escores de Masi (p=0,049). Nenhuma variável apresentou diferença no MelasQoL inicial e final.

Considerando-se a segurança dos peelings de ácido retinoico 5 e 10%, poucos efeitos adversos foram observados, como eritema e descamação transitórios no pós-peeling imediato.

DISCUSSÃO E CONCLUSÃO

Este estudo apresentou população com idade média de 41,4 anos e predomínio do fototipo IV (50%). Dos pacientes avaliados, 31% tinham alguma doença sistêmica, sendo a hipertensão (16,6%) e o hipotireoidismo (6,6%) as mais frequentes; 80% dos pacientes tinham história prévia de uso de algum medicamento sistêmico, mas apenas 25% desses relataram relação do uso dessas medicações com o surgimento do melasma; 36,7% dos pacientes relataram surgimento ou agravamento das manchas durante a gravidez. Esses dados confirmam o predomínio dessa dermatose em fototipos mais altos e reforçam a variabilidade dos fatores etiopatogênicos.

Outro achado interessante é o fato de que 90% da amostra estudada usava regularmente fotoprotetor, com quase 50% desse grupo aplicando o produto duas vezes ao dia.

Duas pacientes descontinuaram o estudo, ambas motivadas por efeitos adversos leves no pós-peeling imediato.

Na avaliação global dos dois grupos houve redução estatisticamente significativa do Masi e do MelasQoL após os tratamentos. A média de queda do Masi foi 6,7 (p<0,01) e do MelasQoL, 5,7 (p=0,02), ou seja, o peeling de ácido retinoico a 5% ou a 10% mostrou-se eficaz como tratamento exclusivo do melasma.

A diferença entre o Masi inicial e final para o grupo de peeling a 5% foi de 6,7 (p<0,01), mas do MelasQoL foi de apenas 4,2 (p=0,177). Resultado semelhante foi encontrado no grupo de peeling a 10%: diferença entre os valores inicial e final do Masi de 4,7 (p<0,01) e do MelasQoL de 9,2 (p=0,065).Conclui-se, portanto, que ambos os peelings, quando avaliados isoladamente, são capazes de produzir melhora clínica, que não corresponde a melhora proporcional na qualidade de vida.

Quando se comparam os peelings de ácido retinoico a 5 e 10% não se observa diferença estatisticamente significativa com relação às variáveis Masi e MelasQoL.

Analisaram-se diversas variáveis em relação aos escores iniciais e finais de Masi e MelasQoL; nenhuma apresentou diferença nos valores inicial e final do MelasQoL; em relação à diferença nos escores da escala Masi, o único fator que mostrou associação estatisticamente significativa foi o uso atual de anticoncepcional oral ou terapia de reposição hormonal, tendo os pacientes que não estavam em uso dessas medicações apresentado maior redução nos escores de Masi (p=0,049).

Os peelings químicos podem contribuir com o tratamento do melasma,16 mas se questiona a falta de estudos bem controlados e reprodutíveis sobre o assunto.14 Além disso, poucos estudos clínicos foram realizados sobre o efeito dos peelings de ácido retinoico no tratamento do melasma. Ghersetich et al., avaliaram a eficácia do peeling de tretinoína a 10% em 20 mulheres, observando melhora do melasma com ótima tolerabilidade, sem efeitos adversos.19 Khunger et al. compararam o peeling de ácido retinoico a 1% e de ácido glicólico 70%, em 10 pacientes com fototipo elevado, com 12 aplicações em intervalos de uma semana; não observaram diferença estatística de eficácia entre os dois tratamentos, embora se constate diminuição significativa no Mais.18

Outro dado interessante foi a segurança desse peeling, medida pela ocorrência de poucos eventos adversos, ainda que em grupo de fototipo alto: 50% dos pacientes tinha fototipo IV. Todos os efeitos foram leves e transitórios, como eritema e descamação, e ocorreram no pós-peeling mediato,.

Conclui-se que o peeling de ácido retinoico é eficaz e seguro no tratamento do melasma, como tratamento isolado, e que não há diferença de melhora quando se comparam as concentrações de 5% e 10%.

Os autores sugerem estudos adicionais, tanto investigando concentrações menores do ácido retinoico como o comparando a outros peelings superficiais.

Referências

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